Müo-perikardiit on kindlaks tehtud, see võib põhjustada vähki ja autoimmuunhaigusi kui kõrvaltoimeid

MDPI UURING (ISS): Covidi kaadrite „Müo-perikardiit on kindlaks tehtud, see võib põhjustada vähki ja autoimmuunhaigusi kui kõrvaltoimeid, limaskesta seerumi hüpoteese“ 

MDPI uuringus analüüsitakse ja võrreldakse viimastel aastatel rahvusvahelises teaduskirjanduses avaldatud arvukaid uuringuid, mis näitavad Covidi vastu kaitsepookimisega seostatud mitmeid kõrvaltoimeid; seerumites sisalduvat mRNA-d ja Spike-valku on leitud, et need ringlevad erinevates elundites isegi mõnda aega pärast inokuleerimist, tekitades inimkehale kahjustusi ja riske, sealhulgas kasvajaid ja autoimmuunhaigusi, müokardiiti ja perikardiiti, vahendas eelmise aasta 3. detsembril ajaleht Il Giornale d’Italia.

Itaalia Riikliku Terviseinstituudi (Istituto Superiore di Sanità, ISS) ülemaailmse tervise instituudi juhi Dott. Maurizio Federico

Terviseinstituudi (Istituto Superiore di Sanità, ISS) ülemaailmse tervise keskus, mida juhib viroloog ja bioloog dr Maurizio Federico, viis läbi kriitilise teadusliku uuringu, mida rahastas Itaalia Tervishoiuministeerium ja mis avaldati multidistsiplinaarses digitaalse kirjastamise instituudis (MDPI), milles tehakse kindlaks korrelatsioon modRNA Covidi vaktsiini ja müo-perikardiidi vahel ning võimalus kasvajate ja vähi või autoimmuunhaiguste ja kroonilise põletiku teke või nende ägenemine.

• Itaalias suri Camilla Canepa pärast Covidi vastu kaitsepookimise 1. annus manustamist, kohtuhagi nõub arstidele, keda süüdistakse tapmises ja võltsimises, et nad jätsid seerumi haigusloost välja
• Camilla Canepa suri 2021. aastal 18-aastaselt pärast seerumist põhjustatud trombotsütopeenia sündroomi AstraZeneca Covidi DNA biotoote esimese annuse manustamist; uurimise all on viis arsti ja lisaks tapmise süüdistusele on avalikus dokumendis võltsimine vaktsiini tervisekontrolli kaardile märkimata jätmise eest

Müo-perikardiit on kindlaks tehtud: põhjustab potentsiaalselt vähki ja autoimmuunhaigusi 

MDPI uuringus analüüsitakse ja võrreldakse mainekate instituutide poolt viimastel aastatel erinevates maailma paikades läbi viidud ja rahvusvahelises kirjanduses avaldatud arvukaid uuringuid, leitakse, et Covidi-vastased modRNA vaktsiinid, isegi kõige ajakohasemates versioonides, on vähendanud efektiivsust. Need on ka kahjulikud, tegelikult võib nende preparaatide poolt suurtes kogustes toodetud Spike-antigeen kahjustada autoimmuunsust ja äratada letaalses seisundis kasvajaid või indutseerida neid nullist või isegi soodustada kroonilisi põletikulisi haigusi, samuti müokardiiti ja perikardiiti, mis on nüüd kindel. Covidi seerumite viaalidoosides sisalduv modRNA ja Spike valk leiti ringlevat erinevates elundites isegi päevi pärast inokuleerimist, tekitades inimkehale võimalikke kahjustusi või riske.

• Video: Covid mRNA vaktsiinid, ISS uuring: „Ohtlik ja ebaefektiivne, ogavalk äratab või põhjustab vähki, müokardiiti, autoimmuunhaigusi ja kroonilist põletikku“
• Uuringu viib läbi Riikliku Terviseinstituudi ülemaailmse tervise keskus, mida rahastab Itaalia Tervishoiuministeerium. Teadusuuring leiab, et vaktsiinis sisalduv mRNA ja Spike valk ringlevad erinevates elundites isegi mõnda aega pärast inokuleerimist, tekitades inimkehale kahjustusi ja riske, sealhulgas kasvajaid ja autoimmuunhaigusi, müokardiiti ja perikardiiti

mRNA Covid vaktsiinid, limaskesta seerumite alternatiivne hüpotees

Uuring pühendab ruumi ka modRNA Covidi vaktsiinide võimalikule alternatiivile, et vältida nende tuvastatud kõrvaltoimeid. „Arutatakse COVID-19 vaktsiinidega seotud kõrge mRNA translatsioonitõhususe immunoloogilisi puudusi koos argumentidega, mis toetavad ideed, et enamikku neist saab vältida järgmise põlvkonna limaskesta COVID-19 vaktsiinide tulekuga,“ selgitab dr Maurizio Federico uuringu sissejuhatuses.

Lühikokkuvõte: mRNA-põhiste vaktsiinide toime nõuab antigeeni ekspressiooni rakkudes, mis sisestavad lipiidide-mRNA nanoosakesi. Kui vaktsiiniantigeen ei ole tootvates rakkudes täielikult säilinud, võivad selle lokaalsel ja süsteemsel levikul olla tagajärjed sõltuvalt nii antigeeni ekspressioonitasemest kui ka bioloogilisest aktiivsusest. mRNA-põhiste COVID-19 vaktsiinide eripära on sihtrakkudes väljendatud erakordselt suur kogus Spike antigeeni. Lisaks võib vaktsiini piik vabaneda ja seonduda ACE-2 rakuretseptoritega, kutsudes seeläbi esile patogeneetiliselt olulisi reaktsioone, sealhulgas lahustuvate tegurite vabanemist, mis omakorda võivad dereguleerida peamised immunoloogilised protsessid. Vaktsiini Spike valgu poolt käivitatud vereringe immuunvastused on väga tugevad ja võivad viia anti-Spike antikehade seondumiseni mittespetsiifiliste molekulaarsete sihtmärkidega, samuti nii autoantikehade kui ka anti-idiotüüpi antikehade tekkeni. Käesolevas artiklis käsitletakse COVID-19 vaktsiinidega seotud kõrge mRNA translatsioonitõhususe immunoloogilisi puudusi koos argumentidega, mis toetavad ideed, et enamikku neist saab vältida järgmise põlvkonna limaskesta COVID-19 vaktsiinide tulekuga.

1. Sissejuhatus

mRNA-põhiseid COVID-19 vaktsiine on laialdaselt levitatud nii algsetes kui ka uuendatud versioonides. mRNA tehnoloogia on aluseks ka edasistele eksperimentaalsetele vaktsiinidele ja tipptasemel vähi immunoteraapiatele. Seetõttu näib olevat vajalik tuvastada, jälgida ja analüüsida põhjalikult kõige olulisemaid ootamatuid sündmusi, mida see tehnoloogia võib inimestel tekitada, ehkki harva. Mitmed omadused eristavad mRNA-põhiseid COVID-19 vaktsiine “traditsioonilistest”, mis põhinevad nõrgestatud/inaktiveeritud viirustel, valgu allüksustel või rekombinantsetel valkudel ning mis on seega olnud kasulikud mitmete nakkushaiguste kõrvaldamiseks/ohjeldamiseks. Esiteks sisaldab vaktsiinipreparaat lipiidide nanoosakesi (LNP), mis on kompleksis in vitro transkriptsiooni käigus toodetud mRNA molekulidega. Teiseks ei ole immunogeen vaktsiini koostise osa, kuid eeldatavasti sünteesivad seda rakud, mis sisestavad mRNA / LNP komplekse. Sellega seoses õigustavad need tõendid pigem ennetava ravimi (mida mõistetakse farmakoloogiliselt mitteaktiivse ainena, mis pärast manustamist muudetakse farmakoloogiliselt aktiivseks ravimiks) kui vaktsiini asjakohasemat määratlust [1]. Kolmandaks, immunogeen (st viiruslik ogavalk) sünteesitakse sihtrakkude poolt väga suurtes kogustes ja püsib aja jooksul [2]. Neljandaks, immunogeen tunneb ära, seob ja aktiveerib difuusse signaalraku retseptori, st angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE)-2, ja stabiliseerub selle fusioonieelses konformatsioonis kahe järjestikuse mutatsiooni kaudu proliinile aminohapete positsioonidel 986 ja 987, mutatsioonid, mis ei mõjuta negatiivselt ACE-2 sidumist/aktiveerimist. Seega on immunogeeni arvukus, difusioon, püsivus, bioloogiline aktiivsus ja stabiilsus peamised punktid, mis eristavad mRNA-põhiseid COVID-19 vaktsiine. Selles artiklis käsitletakse nii Spike-antigeeni ületootmise kõige olulisemaid tagajärgi pärast mRNA-põhist COVID-19 vaktsineerimist kui ka tugevat esilekutsutud vereringe immuunvastust. Täielik ülevaade kõigist võimalikest kriitilistest probleemidest oleks väga kasulik SARS-CoV-2 ja teiste õhus levivate nakkusetekitajate vastaste ohutumate ja sihipärasemate vaktsiinide väljatöötamisel. Nende hulgas väärivad suurt tähelepanu limaskesta vaktsiinid, arvestades nende tegevust viiruse väravas ja soovimatute süsteemsete mõjude puudumist.

2. Kõrge ja püsiv tsirkuleeriva Spike’i tase pärast vaktsineerimist

mRNA/LNP kompleksid võivad siseneda mis tahes tüüpi rakkudesse. Kuigi deltalihase inokulaat soodustab nende sisenemist lihasrakkudesse, võib mõnede lipiidikomponentide poolt indutseeritud mõõdukas põletik [3] meelitada süstekohale professionaalseid antigeeni esitlevaid rakke (APC). APC-d võivad alla neelata LNP-sid, aktiveerida ja migreeruda lümfisõlmedesse [4]. Lisaks pääsevad süstitud mRNA/LNP komplekside kvantifitseerimata kogused süstekohal raku internaliseerimisest, sisenedes seega vereringesse. Järjepidevalt on mRNA COVID-19 vaktsiinide tootja poolt läbi viidud biojaotuvuse uuringud näidanud intramuskulaarselt süstitud LNP-de võimalikku levikut praktiliselt kõikidesse kudedesse [5]. Nii mRNA kui ka vaktsiini piik püsivad kehas pikka aega pärast vaktsineerimist. Patsientide lahkamisproovide uuring pärast COVID-19 vaktsineerimist näitas vaktsiini mRNA püsivust kahepoolsetes aksillaarsetes lümfisõlmedes kuni 30 päeva pärast vaktsineerimist [6]. Lisaks leiti vaktsiini mRNA-d ka mõlemas südame vatsakeses kuni 20 päeva pärast süstimist ja selle esinemine oli seotud müokardi kahjustustega, mis olid seotud ebanormaalselt suure arvu müokardi makrofaagidega. Teises uuringus leiti vaktsiini mRNA kuni 60 päeva pärast teist annust isolateraalsetes aksillaarsetes lümfisõlmede biopsiates [2]. Osa intratsellulaarselt ekspresseeritud spike’ist jääb sihtrakkude plasmamembraanile eksponeerituks trimeerilisel kujul, samas kui oluline osa sellest saab vabastada ja ringleda. Vaktsineeritud inimeste plasmas mõõdeti 1-2 päeva pärast süstimist keskmiselt 47 pg/ml vaba Spike’i, mille piigid olid 174 pg/ml [2]. Need plasma Spike tasemed tunduvad üllatavalt kõrged, olles näiteks võrreldavad ägeda süsteemse põletikuga isikutel tuvastatud põletikuliste tsütokiinide kontsentratsioonidega [7]. Need tõendid on eriti olulised, arvestades Spike’i suurt afiinsust.

3. ACE-2: funktsioonid, jaotumine ja rakkude aktiveerimine pärast spike sidumist

ACE-2 on I tüüpi transmembraanne valk, mis koosneb 805 aminohappest, millel on glükosüülitud ekstratsellulaarne N-terminaalne piirkond, mis sisaldab karboksüpeptidaasi domeeni, mille ülesanne on eemaldada üksikud aminohapped selle substraatide C-terminaalsest otsast. ACE-2 on reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi peamine regulaator, mis kontrollib vererõhku. See katalüüsib angiotensiin I, dekapptiidi, muundamist angiotensiiniks 1-9, mida saab kopsudes ACE abil muundada väiksemateks vasodilataatori angiotensiinpeptiidideks (nt angiotensiin 1-7). ACE-2 seob ka angiotensiin II, mis on oktapeptid, mis tekib AKE poolt katalüüsitud angiotensiin I lõhustamisel, et toota vasodilataatori angiotensiini 1-7. ACE-2 osaleb ka bradükiniinide tootmises, mis on tugeva veresooni laiendava toimega peptiidide rühm [8]. ACE-2 ekspresseerivad mitmesugused rakud, sealhulgas enterotsüüdid, kardiomüotsüüdid, neerutuubulid, veresooned ja kanalirakud. Seevastu ACE-2 ekspressioon hingamisteede kudedes piirdub väikese arvu spetsialiseeritud rakutüüpidega, nimelt II tüüpi alveolaarsete rakkude ja alveolaarsete makrofaagidega [9]. ACE-2 ja angiotensiin II vaheline koostoime indutseerib mitmesuguseid aktiveerimissignaale, mis viivad mitmete tsütokiinide, sealhulgas IL-6, TNF-α ja TGF-β vabanemiseni [10]. Sellega seoses tuleb märkida, et ACE-2 ja Spike’i koostoime mõjud võtavad kokku need, mida on kirjeldatud seondumiseks selle looduslike ligandidega [11]. Eriti vaskulaarsetes endoteelirakkudes tekitab looduslik Spike mitokondriaalsete funktsioonide blokaadi [12], stimuleerides integriinist sõltuvate rakkude aktiveerimist ⍺5β1, mis viib NF-κ tuuma translokatsioonini Need sündmused indutseerivad lõpuks VCAM-1, ICAM-1, hüübimisfaktorite ekspressiooni ja põletikuliste tsütokiinide TNFα, IL-1β ja IL-6 vabanemist [13]. Sarnastest aktiveerimismehhanismidest on teatatud nii makrofaagide kui ka dendriitrakkude puhul [14,15]. Oluline on märkida, et looduslik Spike indutseerib multifunktsionaalse tsütokiini TGF-β vabanemise nii epiteeli- kui ka endoteelirakkudes [16].

4. SARS-CoV-2 Spike / ACE-2 / TGF-β telg kasvajavastases immuunseires ja epiteeli-mesenhümaalses üleminekus

Spike’i seondumine ACE-2-ga tekitab rakusiseses signaalimises põhjalikke muutusi transkriptsioonifaktorite aktiveerimise ja mitme lahustuva teguri vabanemisega. Eelkõige leiti, et Spike’iga ravitud inimese veresoonte endoteelirakud vabastavad nii TGF-β1 kui ka TGF-β2 [17], kooskõlas varasemate in vivo tõenditega, mis viitavad TGF-β võtmerollile COVID-19 patogeneesis [18, 19]. TGF-β oma kolme isovormiga, β1, β2 ja β3, on adaptiivse immuunvastuse peamine regulaator [20], toimides näiteks dendriitrakkude (DC) antigeeni esitusaktiivsuse inhibiitorina peamiste histosobivuskompleksi (MHC) molekulide internaliseerimise ja lagunemise kaudu [21, 22] (Joonis 1 [lk 4/1-11]). TGF-β vähendab ka IL-12 ja kaasstimuleerivate molekulide, nagu CD40 ekspressiooni makrofaagides ja CD80, CD83 ja CD86 DC-des, osana APC-vahendatud immuunrakkude aktiveerimise regulatiivsetest mehhanismidest [23, 24]. Joonis 1. Spike/ACE-2 sidumise kõrvalseisja mõjud. SARS-CoV-2 ogavalk seob rakke, mis ekspresseerivad ACE-2, indutseerides seeläbi rakusisest signaalimist, mis viib lahustuvate tegurite vabanemiseni. Nende hulgas vähendab TGF-β teadaolevalt antigeeni esitusaktiivsust APC-des, vähendades MHC klassi I/II. TGF-β on ka epiteeli-mesenhümaalse ülemineku oluline tõukejõud, mis on nii tahkete kasvajate kui ka metastaaside arengu aluseks. TGF-β võib häirida ka immuunseiremehhanisme, mis kontrollivad vähirakkude kasvu. Näiteks võib TGF-β indutseerida makrofaagide polarisatsiooni M1-st (vorm, mida iseloomustab põletikuliste tsütokiinide nagu IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-12 ja IL-18) vabanemine M2 makrofaagidele, rakkudele, mis eritavad põletikuvastaseid tsütokiine nagu IL-1ra ja IL-10 ning mida iseloomustavad mitmed immunosupressiivsed omadused kasvaja mikrokeskkonnas [25]. Teisest küljest on TGF-β epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) [26] oluline tõukejõud, mis on nii tahkete kasvajate kui ka metastaaside arengu aluseks. Selles stsenaariumis tõstatasid kahe uurimisrühma eksperimentaalse töö järjepidevad tulemused hüpoteesi, et looduslik piik võib EMT-le kaasa aidata (Joonis 1). Üksikasjalikult esitasid Lai jt tõendeid selle kohta, et TGF-β-ga seotud rakuline aktiveerimine on osa mehhanismist, mis on aluseks inimese spike-ekspresseerivate rinnavähirakkude mesenhümaalse fenotüübi omandamisele. Veelgi olulisem on see, et nad näitasid, et kopsumetastaaside arv hiirtel, kes olid inokuleeritud Spike-ekspresseeriva 4T1 rinnavähirakkudega, suurenes võrreldes vanemrakkude indutseeritud arvuga [27, 28]. Ciszewski jt täheldasid, et nii HUVEC kui ka inimese HMEC1 endoteelirakkude rekombinantne spike-ravi indutseerib rakkude transdiferentseerumisega (EMT) seotud TGF-β vabanemist. Uurides nende toimemehhanismi, näitasid nad ACE-2/TGF-β/MRTF (müokardiinaga seotud transkriptsioonifaktor)-β telje kaasamist vaadeldud EMT-sse. Lõpuks kinnitas TGF-β panust Spike’iga seotud EMT-sse veelgi tõestus, et Spike’iga ravitud inimese endoteelirakud ei suutnud transdiferentseeruda ja seetõttu muutuda vähkkasvajaks anti-TGF-β antikehade olemasolu [17]. Nende uuringute tulemused tõstatavad küsimuse, kas Spike võib aidata kaasa EMT-le inimestel. Kuigi nende patoloogiliste immuunvastustega seotud sündmusi kirjeldavad kliinilised andmed pole seni kättesaadavad, tunduvad COVID-19 vaktsiinide võimalikud ohutusmõjud ilmsed ka seetõttu, et mRNA-d / LNP-d võivad siseneda mis tahes rakutüüpi. Näiteks mRNA/LNP komplekside soovimatu sisenemine juba moodustunud kasvajarakkudesse võib reprodutseerida Lai jt kirjeldatud tingimusi, kujutades endast seega ohtu metastaaside moodustumise osas. Teisest küljest võib kõrvalseisja patogeneetilisi mõjusid esile kutsuda Spike’i kõrge kontsentratsiooni kohaliku tootmise kaudu normaalsete rakkude poolt, mis sisestavad mRNA-sid / LNP-sid ja asuvad kasvajarakkude läheduses, nagu on kirjeldanud Ciszewski jt. Nendel põhjustel näib uuringute laiendamine teistele rakusüsteemidele ja sobivatele in vivo mudelitele olevat vajalik, arvestades võimalust, et mRNA/LNP kompleksid ringlevad organismis pärast vaktsineerimist.

5. COVID-19 mRNA vaktsiini põhjustatud mittespetsiifiline immuunsus: anti-Spike antikehade mittespetsiifiline seondumine, autoantikehade, anti-idiotüübi antikehade indutseerimine ja identifitseerimata valkude tootmine

Pärast mRNA COVID-19 vaktsiinide inokuleerimist toodetud Spike valgu kõrge tase on seotud erakordselt tugeva vereringe immuunvastusega, kus tekivad kõrged anti-Spike antikehade tiitrid. Ühest küljest võib seda tulemust pidada viirusevastase kaitse seisukohast eeliseks; teisest küljest võib selline võimas immunogeensus olla seotud oluliste kõrvaltoimetega, mis tavaliselt ilmnevad kõrgete ja püsivate antigeensete stiimulite juuresolekul. Kõrvaltoimete hulgas tuleks kaaluda anti-Spike antikehade mittespetsiifilist seondumist, mis võivad reageerida organismi füsioloogiliselt väljendatud molekulidega, kutsudes esile patoloogilisi protsesse. Lisaks tuleks kaaluda autoantikehade tekkimist ja anti-idiotüübi antikehade teket. Need sündmused on korrelatsioonis selliste haiguste ilmnemisega vaktsineeritud inimestel nagu trombotsütopeenia, müokardiit, mitmesugused menstruaaltsükli häired, latentsete infektsioonide kordumine ja vaktsiinijärgne COVID-sündroom (PCVS). Anti-Spike antikehad, mis reageerivad mittespetsiifiliselt, seovad heteroloogilisi sihtmärke molekulaarse miimika mehhanismi kaudu. Patogeneetiline toime võib tekkida, kui piisav kogus neist seondub mittespetsiifiliste molekulaarsete sihtmärkidega, mis on osa asjakohastest bioloogilistest protsessidest. Spike’i ja inimese valgu epitoopide vahelise molekulaarse miimika uuritud arvutusliku analüüsi abil on teatatud, et Spike’il on immunogeensed lineaarsed motiivid muu hulgas trombopoetiini (TQPLL) ja alfa-3 tropomüosiiniga (ELDKY) [29]. Need leiud tunduvad asjakohased, kuna esimene on peamine kasvufaktor, mis on vajalik megakarüotsüütide diferentseerumiseks ja trombotsüütide tootmiseks ning viimane on kardiomüotsüütide struktuurne komponent. Teises uuringus teatati, et Spike jagab 41 immuunset determinanti 27 inimese valguga, mis on spetsiifilised naiste reproduktiivsüsteemile, seotud oogeneesi, emaka vastuvõtlikkuse, otsustusvõime ja platsentatsiooniga [30]. Kliinilised uuringud on andnud tõendeid selle kohta, et mRNA COVID-19 vaktsiinide inokuleerimine võib olla seotud autoantikehade tootmisega, st mitte-anti-Spike antikehadega, mis tunnevad ära autoantigeenid (valgud, mida inimkeha tavaliselt ekspresseerib), üldise immuunsuse tasakaalustamatuse võimaliku tagajärjena. Näiteks Xu jt [31] leidsid neutraliseerivaid interferoonivastaseid antikehi 10% vaktsineeritud tervetest inimestest, kuigi uuringud viidi lõpule piiratud valimi suurusega. Teises uuringus leiti, et 18% patsientidest, kellel tekib PCVS, toodavad autoantikehi neurofilament-alaühikute vastu [32]. Kuigi autoantikehad võivad mõnel juhul olla mittereaktiivsed, ei ole veel selge, kas vaktsineerimine taasaktiveerib olemasoleva latentse autoimmuunsuse või indutseerib autoantikehade de novo põlvkonna. Molekulaarne miimika on ka anti-idiotüübi antikehade toime aluseks (Joonis 2 [lk 6/1-11]).

Juhul, kui immunogeen on antigeen, mis seondub molekulaarse partneriga, võib immuunsüsteem reageerida indutseeritud antigeeni antikehade järjestuste vastu, mis tunnevad ära antigeeni piirkonna, sidudes oma partnerit, näiteks Spike’i puhul retseptori sidumisdomeen (RBD). Üldiselt aitab see mehhanism füsioloogilistes tingimustes kaasa antigeenispetsiifiliste antikehade tootmise kontrollimisele. Antigeenispetsiifiliste antikehade liigse koguse olemasolul, nagu mRNA-põhise COVID-19 vaktsineerimise korral, võib sellest tulenev anti-idiotüüpi antikehade ületootmine põhjustada toimeid, mis jäljendavad Spike’i indutseeritud toimeid ACE-2-ga seondumisel [33]. Näiteks on Bellucci jt hiljuti näidanud kõrvaltoimeid, mis on seotud ACE-2 siduvate antiidiotüübi antikehade tootmisega. Eelkõige on need teadlased teatanud neuroloogilistest kliinilistest tüsistustest, sealhulgas radikuliit, müeliit ja Guillain-Barré sündroom SARS-CoV-2 nakatunud ja nakatumata isikutel, kellele on süstitud mRNA-põhiseid COVID-19 vaktsiine ja kellel tekivad anti-ACE-2 autoantikehad [34]. Kahjuks võivad nii autoantikehad kui ka anti-idiotüübi antikehad püsida palju kauem kui anti-Spike immuunvastuse kestus. Hiljutine avastus, et N1-metüül-pseudouridiini lisamine loodusliku uridiinijäägi asemel vaktsiiniga seotud mRNA selgroogu võib esile kutsuda +1 ribosomaalse lugemisnihke, tekitades seeläbi tundmatuid valguprodukte, lisades vaktsiinist põhjustatud immuunvastuse osas veel ühe keerukuse kihi. Hinnanguliselt on umbes 8% kõigist N1-metüül-pseudouridiini sisaldavatest sünteetilistest mRNA-st tõlgitud toodetest esindavad tundmatuid valke, mis ülimalt tähtsast, on inimestel immunogeensed [35]. Sel viisil tekkinud aberrantsete valgutoodete autoimmuunne potentsiaal on veel üks punkt, mida tuleb täiendavalt uurida.

6. Limaskesta vaktsiinid: alternatiiv, mis võib olla vaba süsteemsetest kõrvaltoimetest

SARS-CoV-2 nakkuse lahinguväljaks on hingamissüsteem, kus ideaalne COVID-19 vaktsiin peaks arendama oma kõige tõhusamat immunoloogilist ja viirusevastast tugevust. Praeguste mRNA-põhiste COVID-19 vaktsiinide kohta esitatud kliinilised andmed toetavad ideed, et indutseeritud tugev vereringe immuunvastus on seotud liiga piiratud viirusevastase immuunsusega hingamisteede piirkondades [36]. Sarnaselt sellele, mida on näidatud loodusliku infektsiooniga [37], on limaskesta vaktsiinidel võime indutseerida hingamisteedes tõhusaid immuunvastuseid, tootes nii neutraliseerivat dimeerset / sekretoorset IgA-d oronasofarüngeaalses piirkonnas [38] kui ka CD8 + T mälu viirusevastaseid lümfotsüüte alumistes hingamisteedes [39]. Sel viisil võib limaskesta vaktsiinidel olla võrreldamatu eelis, mis blokeerib SARS-COV-2 ja teiste õhus levivate viiruste ülekandeahela. Praegu on heaks kiidetud kaks COVID-19 limaskesta vaktsiini ja teised on kliinilistes uuringutes [40]. Tuleb märkida, et mitte mingil juhul ei eeldata, et need vaktsiinid põhjustaksid süsteemset immuunvastust nii tugevalt kui praeguste COVID-19 vaktsiinide puhul. Kuid suboptimaalset / nõrka süsteemset immuniseerimist ei tohiks pidada funktsionaalselt oluliseks puuduseks, arvestades hingamisteede immuunsüsteemi lahterdamist [41], mis piirab neutraliseerivate IgG antikehade ja viirusevastaste immuunrakkude juurdepääsu vereringepiirkonnast. Vastupidi, see võib kujutada endast eelist intramuskulaarselt inokuleeritud mRNA-põhiste COVID-19 vaktsiinide põhjustatud immunoloogiliste süsteemsete mõjude tugeva vähendamise seisukohast.

7. Järeldus

Mitmed eksperimentaalsed tõendid toetavad ideed, et Spike valku toodetakse rohkesti ja see püsib vereringes ja lümfisõlmedes pärast COVID-19 mRNA vaktsineerimist. Praegused mRNA-põhised COVID-19 vaktsiinid tunnistavad mitmeid märkimisväärseid piiranguid, sealhulgas immuunvastuse kiiret langust, võimetust luua tõhusat immuunvastust viiruse sisenemise kohas ja ajakohastatud preparaatide vähenenud efektiivsust “algse antigeense patu” nähtuse tõttu [42, 43]. Teisest küljest võib Spike’i ületootmisega seotud mRNA tugev tõlge põhjustada ACE-2-sõltuva rakusisese signaalimise ja tsütokiini tootmise dereguleerimist, antikehade mittespetsiifilist seondumist füsioloogiliste molekulaarsete sihtmärkide vastu, anti-idiotüübi antikehade ja autoantikehade tekkimist ning immuunvastuseid tundmatute valgutoodete vastu. Lisaks võivad pärast Spike/ACE-2 sidumist toodetud tsütokiinid ebasoodsalt mõjutada endiselt “seisvate” kasvajate, olemasolevate autoimmuunhaiguste ja kroonilise põletiku saatust. Nendel põhjustel tuleks mRNA COVID-19 vaktsiinide praegust näidustust “haprale” elanikkonnale hoolikalt ümber hinnata, pidades silmas iga konkreetse nõrkuse tüüpi. Hoolimata Spike’i tootmise märkimisväärsest tõhususest pärast mRNA/LNP vaktsineerimist, on üllataval kombel välja töötatud katsed parandada nende mRNA-põhiste COVID-19 vaktsiinide toimivust selles suunas, et veelgi tugevdada Spike’i tootmist isepaljunevate mRNA-põhiste vektorite inokuleerimise kaudu [44]. Eelkõige kiitis Jaapani tervishoiuministeerium hiljuti heaks kliinilise uuringu, et testida sellel tehnoloogial põhineva COVID-19 vaktsiini ohutust ja efektiivsust [45]. See valik näib olevat tõeliselt küsitav, arvestades ülalkirjeldatud kriitilisusi, mille on esile kutsunud liigsest tootmisest ja vereringe piigi püsivust, mida dikteerivad praegused mRNA-põhised COVID-19 vaktsiinid. Selle stsenaariumi korral eeldatakse, et ringleva Spike’i koguste ja püsivuse suurenemine süvendab nii rakulisi kui ka immunoloogilisi kõrvaltoimeid, kuid ei mõjuta nende vaktsiinide kõige olulisemat funktsionaalset piirangut, nimelt nende võimetust tekitada hingamisteede immuunpuudulikkuse tõttu hingamisteede neutraliseerivat immuunsust. Lisaks on teada, et liiga tugev ja püsiv immunogeenne stiimul indutseerib immunoloogilist tolerantsust, nagu on teatatud paaris artiklis praeguste COVID-19 vaktsiinide kohta [46, 47]. Seevastu usutavam viis on limaskesta vaktsiinide väljatöötamine,[48] arvestades nende võimet toimida viiruse väravas ja vältida enamikku intramuskulaarselt süstitud COVID-19 mRNA vaktsiinides täheldatud süsteemsetest kõrvaltoimetest. MRNA-põhine tehnoloogia meelitab praegu paljude teadlaste huvi kogu maailmas. COVID-19 vaktsiinide puhul tundub enam kui mõistlik, et piisav hulk uuringuid peaks keskenduma ootamatute sündmuste tuvastamisele ja analüüsile, eesmärgiga muuta see profülaktiline strateegia ohutumaks ja proportsionaalseks kasutamisega paljude tervete inimeste jaoks.

Rahastamine: seda tööd toetati RiPrEI toetusega, n. Rip1, tervishoiuministeeriumist, Rooma, Itaalia. Institutsionaalse järelevalvenõukogu avaldus: ei kohaldata. Teadva nõusoleku avaldus: ei ole kohaldatav. Andmete kättesaadavuse avaldus: uusi andmeid ei looda. Tunnustused: tänan Rosangela Duranti ja Federica Magnanit sekretäriabi eest. Huvide konfliktid: autor deklareerib, et huvide konflikt puudub.

Viited

1. Cosentino, M.; Marino, F. Understanding the Pharmacology of COVID-19 mRNA Vaccines: Playing Dice with the Spike? International Journal of Molecular Sciences 2022, 23 (18), 10881. https://doi.org/10.3390/ijms231810881.
2. Röltgen, K.; Nielsen, S. C. A.; Silva, O.; Younes, S. F.; Zaslavsky, M.; Costales, C.; Yang, F.; Wirz, O. F.; Solis, D.; Hoh, R. A.; Wang, A.; Arunachalam, P. S.; Colburg, D.; Zhao, S.; Haraguchi, E.; Lee, A. S.; Shah, M. M.; Manohar, M.; Chang, I.; Gao, F.; Mallajosyula, V.; Li, C.; Liu, J.; Shoura, M. J.; Sindher, S. B.; Parsons, E.; Dashdorj, N. J.; Dashdorj, N. D.; Monroe, R.; Serrano, G. E.; Beach, T. G.; Chinthrajah, R. S.; Charville, G. W.; Wilbur, J. L.; Wohlstadter, J. N.; Davis, M. M.; Pulendran, B.; Troxell, M. L.; Sigal, G. B.; Natkunam, Y.; Pinsky, B. A.; Nadeau, K. C.; Boyd, S. D. Immune Imprinting, Breadth of Variant Recognition, and Germinal Center Response in Human SARS-CoV-2 Infection and Vaccination. Cell 2022, 185 (6), 1025-1040.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.018.
3. Moghimi, S. M.; Simberg, D. Pro-Inflammatory Concerns with Lipid Nanoparticles. Mol Ther 2022, 30 (6), 2109–2110. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.04.011.
4. Lindsay, K. E.; Bhosle, S. M.; Zurla, C.; Beyersdorf, J.; Rogers, K. A.; Vanover, D.; Xiao, P.; Araínga, M.; Shirreff, L. M.; Pitard, B.; Baumhof, P.; Villinger, F.; Santangelo, P. J. Visualization of Early Events in mRNA Vaccine Delivery in Non-Human Primates via PET-CT and near-Infrared Imaging. Nat Biomed Eng 2019, 3 (5), 371–380. https://doi.org/10.1038/s41551-019-0378-3.
5. 2021. EMA. 2020a. Assessment report Comirnaty Common name: COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside modified). https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comir-naty-epar-public-assessment-report_en.pdf 
6.  Krauson, A. J.; Casimero, F. V. C.; Siddiquee, Z.; Stone, J. R. Duration of SARS-CoV-2 mRNA Vaccine Persistence and Factors Associated with Cardiac Involvement in Recently Vaccinated Patients. NPJ Vaccines 2023, 8 (1), 141. https://doi.org/10.1038/s41541-023-00742-7. 
7. Wong, C. K.; Lam, C. W. K.; Wu, A. K. L.; Ip, W. K.; Lee, N. L. S.; Chan, I. H. S.; Lit, L. C. W.; Hui, D. S. C.; Chan, M. H. M.; Chung, S. S. C.; Sung, J. J. Y. Plasma Inflammatory Cytokines and Chemokines in Severe Acute Respiratory Syndrome. Clin Exp Immunol 2004, 136 (1), 95–103. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x. 
8. Kuba, K.; Yamaguchi, T.; Penninger, J. M. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) in the Pathogenesis of ARDS in COVID 19. Front Immunol 2021, 12, 732690. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.732690.
9. Hikmet, F.; Méar, L.; Edvinsson, Å.; Micke, P.; Uhlén, M.; Lindskog, C. The Protein Expression Profile of ACE2 in Human Tissues. Mol Syst Biol 2020, 16 (7), e9610. https://doi.org/10.15252/msb.20209610.
10. Santos, R. A. S.; Sampaio, W. O.; Alzamora, A. C.; Motta-Santos, D.; Alenina, N.; Bader, M.; Campagnole-Santos, M. J. The ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS Axis of the Renin-Angiotensin System: Focus on Angiotensin-(1-7). Physiol Rev 2018, 98 (1), 505 553. https://doi.org/10.1152/physrev.00023.2016.
11. Ni, W.; Yang, X.; Yang, D.; Bao, J.; Li, R.; Xiao, Y.; Hou, C.; Wang, H.; Liu, J.; Yang, D.; Xu, Y.; Cao, Z.; Gao, Z. Role of Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) in COVID-19. Crit Care 2020, 24 (1), 422. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03120-0. 
12. Lei, Y.; Zhang, J.; Schiavon, C. R.; He, M.; Chen, L.; Shen, H.; Zhang, Y.; Yin, Q.; Cho, Y.; Andrade, L.; Shadel, G. S.; Hepokoski, M.; Lei, T.; Wang, H.; Zhang, J.; Yuan, J. X.-J.; Malhotra, A.; Manor, U.; Wang, S.; Yuan, Z.-Y.; Shyy, J. Y.-J. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circulation Research 2021, 128 (9), 1323–1326. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902. 
13. Robles, J. P.; Zamora, M.; Adan-Castro, E.; Siqueiros-Marquez, L.; Escalera, G. M. de la; Clapp, C. The Spike Protein of SARS CoV-2 Induces Endothelial Inflammation through Integrin Α5β1 and NF-ΚB Signaling. Journal of Biological Chemistry 2022, 298 (3). https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101695. 
14. Barhoumi, T.; Alghanem, B.; Shaibah, H.; Mansour, F. A.; Alamri, H. S.; Akiel, M. A.; Alroqi, F.; Boudjelal, M. SARS-CoV-2 Coronavirus Spike Protein-Induced Apoptosis, Inflammatory, and Oxidative Stress Responses in THP-1-Like-Macrophages: Potential Role of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor (Perindopril). Front Immunol 2021, 12, 728896. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.728896. 
15. Winheim, E.; Rinke, L.; Lutz, K.; Reischer, A.; Leutbecher, A.; Wolfram, L.; Rausch, L.; Kranich, J.; Wratil, P. R.; Huber, J. E.; Baumjohann, D.; Rothenfusser, S.; Schubert, B.; Hilgendorff, A.; Hellmuth, J. C.; Scherer, C.; Muenchhoff, M.; von Bergwelt Baildon, M.; Stark, K.; Straub, T.; Brocker, T.; Keppler, O. T.; Subklewe, M.; Krug, A. B. Impaired Function and Delayed Regeneration of Dendritic Cells in COVID-19. PLoS Pathog 2021, 17 (10), e1009742. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009742.
16. Gracie, N. P.; Lai, L. Y. S.; Newsome, T. P. Cellular Signalling by SARS-CoV-2 Spike Protein. Microbiol. Aust. 2024, 45 (1), 13–17. https://doi.org/10.1071/MA24005. 
17. Ciszewski, W. M.; Woźniak, L. A.; Sobierajska, K. Diverse Roles of SARS-CoV-2 Spike and Nucleocapsid Proteins in EndMT Stimulation through the TGF-β-MRTF Axis Inhibited by Aspirin. Cell Commun Signal 2024, 22 (1), 296. https://doi.org/10.1186/s12964-024-01665-z. 
18. Biering, S. B.; Gomes de Sousa, F. T.; Tjang, L. V.; Pahmeier, F.; Zhu, C.; Ruan, R.; Blanc, S. F.; Patel, T. S.; Worthington, C. M.; Glasner, D. R.; Castillo-Rojas, B.; Servellita, V.; Lo, N. T. N.; Wong, M. P.; Warnes, C. M.; Sandoval, D. R.; Clausen, T. M.; Santos, Y. A.; Fox, D. M.; Ortega, V.; Näär, A. M.; Baric, R. S.; Stanley, S. A.; Aguilar, H. C.; Esko, J. D.; Chiu, C. Y.; Pak, J. E.; Beatty, P. R.; Harris, E. SARS-CoV-2 Spike Triggers Barrier Dysfunction and Vascular Leak via Integrins and TGF-β Signaling. Nat Commun 2022, 13 (1), 7630. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34910-5.
19.  Carvacho, I.; Piesche, M. RGD-Binding Integrins and TGF-β in SARS-CoV-2 Infections – Novel Targets to Treat COVID-19 Patients? Clin Transl Immunology 2021, 10 (3), e1240. https://doi.org/10.1002/cti2.1240. 
20. Deng, Z.; Fan, T.; Xiao, C.; Tian, H.; Zheng, Y.; Li, C.; He, J. TGF-β Signaling in Health, Disease, and Therapeutics. Signal Transduct Target Ther 2024, 9 (1), 61. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01764-w. 
21. Batlle, E.; Massagué, J. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity 2019, 50 (4), 924–940. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.024. 
22. Nandan, D.; Reiner, N. E. TGF-Beta Attenuates the Class II Transactivator and Reveals an Accessory Pathway of IFN-Gamma Action. J Immunol 1997, 158 (3), 1095–1101. 
23. Geissmann, F.; Revy, P.; Regnault, A.; Lepelletier, Y.; Dy, M.; Brousse, N.; Amigorena, S.; Hermine, O.; Durandy, A. TGF-Beta 1 Prevents the Noncognate Maturation of Human Dendritic Langerhans Cells. J Immunol 1999, 162 (8), 4567–4575.
24. Takeuchi, M.; Alard, P.; Streilein, J. W. TGF-Beta Promotes Immune Deviation by Altering Accessory Signals of Antigen Presenting Cells. J Immunol 1998, 160 (4), 1589–1597.
25. Mantovani, A.; Sozzani, S.; Locati, M.; Allavena, P.; Sica, A. Macrophage Polarization: Tumor-Associated Macrophages as a Paradigm for Polarized M2 Mononuclear Phagocytes. Trends Immunol 2002, 23 (11), 549–555. https://doi.org/10.1016/s14714906(02)02302-5.
26.  Angioni, R.; Sánchez-Rodríguez, R.; Viola, A.; Molon, B. TGF-β in Cancer: Metabolic Driver of the Tolerogenic Crosstalk in the Tumor Microenvironment. Cancers 2021, 13 (3), 401. https://doi.org/10.3390/cancers13030401.
27.  Lai, Y.-J.; Chao, C.-H.; Liao, C.-C.; Lee, T.-A.; Hsu, J.-M.; Chou, W.-C.; Wang, J.; Huang, H.-C.; Chang, S.-J.; Lin, Y.-L.; Li, C.-W. Epithelial-Mesenchymal Transition Induced by SARS-CoV-2 Required Transcriptional Upregulation of Snail. Am J Cancer Res 2021, 11 (5), 2278–2290. 
28. Huang, H.-C.; Liao, C.-C.; Wang, S.-H.; Lee, I.-J.; Lee, T.-A.; Hsu, J.-M.; Kuo, C.-T.; Wang, J.; Hsieh, W.-C.; Chang, S.-J.; Chen, S.-Y.; Tao, M.-H.; Lin, Y.-L.; Lai, Y.-J.; Li, C.-W. Hyperglycosylated Spike of SARS-CoV-2 Gamma Variant Induces Breast Cancer Metastasis. Am J Cancer Res 2021, 11 (10), 4994–5005.
29. Nunez-Castilla, J.; Stebliankin, V.; Baral, P.; Balbin, C. A.; Sobhan, M.; Cickovski, T.; Mondal, A. M.; Narasimhan, G.; Chapagain, P.; Mathee, K.; Siltberg-Liberles, J. Potential Autoimmunity Resulting from Molecular Mimicry between SARS-CoV-2 Spike and Human Proteins. Viruses 2022, 14 (7), 1415. https://doi.org/10.3390/v14071415.
30. Dotan, A.; Kanduc, D.; Muller, S.; Makatsariya, A.; Shoenfeld, Y. Molecular Mimicry between SARS-CoV-2 and the Female Reproductive System. Am J Reprod Immunol 2021, 86 (6), e13494. https://doi.org/10.1111/aji.13494. 
31. Xu, W.; Wen, X.; Cong, X.; Jiang, W. COVID-19 mRNA Vaccine, but Not a Viral Vector-Based Vaccine, Promotes Neutralizing Anti-Type I Interferon Autoantibody Production in a Small Group of Healthy Individuals. J Med Virol 2023, 95 (10), e29137. https://doi.org/10.1002/jmv.29137. 
32. Murphy, W. J.; Longo, D. L. A Possible Role for Anti-Idiotype Antibodies in SARS-CoV-2 Infection and Vaccination. N Engl J Med 2022, 386 (4), 394–396. https://doi.org/10.1056/NEJMcibr2113694. 
33. Arlt, F. A.; Breuer, A.; Trampenau, E.; Boesl, F.; Kirchner, M.; Mertins, P.; Sánchez-Sendín, E.; Nasouti, M.; Mayrhofer, M.; Blüthner, M.; Endres, M.; Prüss, H.; Franke, C. High Serum Prevalence of Autoreactive IgG Antibodies against Peripheral Nerve Structures in Patients with Neurological Post-COVID-19 Vaccination Syndrome. Front Immunol 2024, 15, 1404800. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1404800. 
34. Bellucci, M.; Bozzano, F. M.; Castellano, C.; Pesce, G.; Beronio, A.; Farshchi, A. H.; Limongelli, A.; Uccelli, A.; Benedetti, L.; De Maria, A. Post-SARS-CoV-2 Infection and Post-Vaccine-Related Neurological Complications Share Clinical Features and the Same Positivity to Anti-ACE2 Antibodies. Front Immunol 2024, 15, 1398028. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1398028. 
35. Mulroney, T. E.; Pöyry, T.; Yam-Puc, J. C.; Rust, M.; Harvey, R. F.; Kalmar, L.; Horner, E.; Booth, L.; Ferreira, A. P.; Stoneley, M.; Sawarkar, R.; Mentzer, A. J.; Lilley, K. S.; Smales, C. M.; von der Haar, T.; Turtle, L.; Dunachie, S.; Klenerman, P.; Thaventhiran, J. E. D.; Willis, A. E. N1-Methylpseudouridylation of mRNA Causes +1 Ribosomal Frameshifting. Nature 2024, 625 (7993), 189 194. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06800-3.
36.  Tang, J.; Zeng, C.; Cox, T. M.; Li, C.; Son, Y. M.; Cheon, I. S.; Wu, Y.; Behl, S.; Taylor, J. J.; Chakaraborty, R.; Johnson, A. J.; Shiavo, D. N.; Utz, J. P.; Reisenauer, J. S.; Midthun, D. E.; Mullon, J. J.; Edell, E. S.; Alameh, M. G.; Borish, L.; Teague, W. G.; Kaplan, M. H.; Weissman, D.; Kern, R.; Hu, H.; Vassallo, R.; Liu, S.-L.; Sun, J. Respiratory Mucosal Immunity against SARS-CoV-2 after mRNA Vaccination. Sci Immunol 2022, 7 (76), eadd4853. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.add4853. 
37. Mitsi, E.; Diniz, M. O.; Reiné, J.; Collins, A. M.; Robinson, R. E.; Hyder-Wright, A.; Farrar, M.; Liatsikos, K.; Hamilton, J.; Onyema, O.; Urban, B. C.; Solórzano, C.; Belij-Rammerstorfer, S.; Sheehan, E.; Lambe, T.; Draper, S. J.; Weiskopf, D.; Sette, A.; Maini, M. K.; Ferreira, D. M. Respiratory Mucosal Immune Memory to SARS-CoV-2 after Infection and Vaccination. Nat Commun 2023, 14 (1), 6815. https://doi.org/10.1038/s41467-023-42433-w. 
38. Sun, B.; Wang, Q.; Zheng, P.; Niu, X.; Feng, Y.; Guan, W.; Chen, S.; Li, J.; Cui, T.; Deng, Y.; Cheng, Z. J.; Li, Y.; Zhou, X.; Fang, Y.; Wang, W.; Wang, Z.; Chen, L.; Zhong, N. An Intranasally Administered Adenovirus-Vectored SARS-CoV-2 Vaccine Induces Robust Mucosal Secretory IgA. JCI Insight 2024, 9 (18), e180784. https://doi.org/10.1172/jci.insight.180784. 
39. Ma, B.; Tao, M.; Li, Z.; Zheng, Q.; Wu, H.; Chen, P. Mucosal Vaccines for Viral Diseases: Status and Prospects. Virology 2024, 593, 110026. https://doi.org/10.1016/j.virol.2024.110026. 
40. Rathore, A. P. S.; St. John, A. L. Promises and Challenges of Mucosal COVID-19 Vaccines. Vaccine 2023, 41 (27), 4042–4049. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.04.013. 
41. Allie, S. R.; Bradley, J. E.; Mudunuru, U.; Schultz, M. D.; Graf, B. A.; Lund, F. E.; Randall, T. D. The Establishment of Resident Memory B Cells in the Lung Requires Local Antigen Encounter. Nat Immunol 2019, 20 (1), 97–108. https://doi.org/10.1038/s41590018-0260-6.
42. Planas, D.; Bruel, T.; Grzelak, L.; Guivel-Benhassine, F.; Staropoli, I.; Porrot, F.; Planchais, C.; Buchrieser, J.; Rajah, M. M.; Bishop, E.; Albert, M.; Donati, F.; Prot, M.; Behillil, S.; Enouf, V.; Maquart, M.; Smati-Lafarge, M.; Varon, E.; Schortgen, F.; Yahyaoui, L.; Gonzalez, M.; De Sèze, J.; Péré, H.; Veyer, D.; Sève, A.; Simon-Lorière, E.; Fafi-Kremer, S.; Stefic, K.; Mouquet, H.; Hocqueloux, L.; van der Werf, S.; Prazuck, T.; Schwartz, O. Sensitivity of Infectious SARS-CoV-2 B.1.1.7 and B.1.351 Variants to Neutralizing Antibodies. Nat Med 2021, 27 (5), 917–924. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01318-5. 
43. Tang, Y.; Boribong, B. P.; Swank, Z. N.; Demokritou, M.; Luban, M. A. F.; Fasano, A.; Du, M.; Wolf, R. L.; Griffiths, J.; Shultz, J.; Borberg, E.; Chalise, S.; Gonzalez, W. I.; Walt, D. R.; Yonker, L. M.; Horwitz, B. H. COVID-19 mRNA Vaccines Induce Robust Levels of IgG but Limited Amounts of IgA within the Oronasopharynx of Young Children. J Infect Dis 2024, jiae450. https://doi.org/10.1093/infdis/jiae450.
44. Oda, Y.; Kumagai, Y.; Kanai, M.; Iwama, Y.; Okura, I.; Minamida, T.; Yagi, Y.; Kurosawa, T.; Greener, B.; Zhang, Y.; Walson, J. L. Immunogenicity and Safety of a Booster Dose of a Self-Amplifying RNA COVID-19 Vaccine (ARCT-154) versus BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine: A Double-Blind, Multicentre, Randomised, Controlled, Phase 3, Non-Inferiority Trial. The Lancet Infectious Diseases 2024, 24 (4), 351–360. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00650-3. 
45. Dolgin, E. Self-Copying RNA Vaccine Wins First Full Approval: What’s next? Nature 2023, 624 (7991), 236–237. https://doi.org/10.1038/d41586-023-03859-w. 
46. Uversky, V. N.; Redwan, E. M.; Makis, W.; Rubio-Casillas, A. IgG4 Antibodies Induced by Repeated Vaccination May Generate Immune Tolerance to the SARS-CoV-2 Spike Protein. Vaccines 2023, 11 (5), 991. https://doi.org/10.3390/vaccines11050991. 
47. Irrgang, P.; Gerling, J.; Kocher, K.; Lapuente, D.; Steininger, P.; Habenicht, K.; Wytopil, M.; Beileke, S.; Schäfer, S.; Zhong, J.; Ssebyatika, G.; Krey, T.; Falcone, V.; Schülein, C.; Peter, A. S.; Nganou-Makamdop, K.; Hengel, H.; Held, J.; Bogdan, C.; Überla, K.; Schober, K.; Winkler, T. H.; Tenbusch, M. Class Switch toward Noninflammatory, Spike-Specific IgG4 Antibodies after Repeated SARS-CoV-2 mRNA Vaccination. Sci Immunol 2023, 8 (79), eade2798. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ade2798. 
48. Zhu, F.; Huang, S.; Liu, X.; Chen, Q.; Zhuang, C.; Zhao, H.; Han, J.; Jaen, A. M.; Do, T. H.; Peter, J. G.; Dorado, A. G.; Tirador, L. S.; Zabat, G. M. A.; Villalobos, R. E. M.; Gueco, G. P.; Botha, L. L. G.; Pertuz, S. P. I.; Tan, J.; Zhu, K.; Quan, J.; Lin, H.; Huang, Y.; Jia, J.; Chu, X.; Chen, J.; Chen, Y.; Zhang, T.; Su, Y.; Li, C.; Ye, X.; Wu, T.; Zhang, J.; Xia, N. Safety and Efficacy of the Intranasal Spray SARS-CoV-2 Vaccine dNS1-RBD: A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. The Lancet Respiratory Medicine 2023, 11 (12), 1075–1088. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(23)00349-1.      

Lahtiütlus/väljaandja märkus: kõikides väljaannetes sisalduvad avaldused, arvamused ja andmed on ainult üksikisiku omad autor(id) ja kaasautor(id), mitte MDPI ja/või toimetaja(te) oma. MDPI ja/või toimetaja(d) ei vastuta vigastuste eest inimestele või varale, mis tulenevad sisus viidatud ideedest, meetoditest, juhistest või toodetest.

Eelnevalt esitatud itaaliakeelse teadusuuringu osalist tõlget saab vaadata alates lehekülg 1.

⃰

Autori Maurizio Federico kohta

PhD Maurizio Federico on Itaalia Riikliku Terviseinstituudi (ISS) riikliku ülemaailmse tervise keskuse juht. Ta lõpetas 1982. aastal Rooma La Sapienza ülikooli bioloogiateaduste erialal. Pärast lõpetamist tegi dr Federico praktika ISS-i viroloogialaboris. Aastatel 1985–1992 oli ta sama ISS-i viroloogialabori teadur; aastatel 1992–2005 oli ta nakkus- ja parasiithaiguste osakonna tenuuriuurija; alates 2006. aastast on ta olnud riikliku AIDSi keskuse“Patogeneesi ja retroviiruse“ osakonna direktor. Alates 2007. aastast on ta olnud ka ISS-i riikliku AIDSi keskuse teadusdirektor. Ta on olnud Research profile järgi 177 meditsiini publikatsiooni autor.

Toimetas Revo Jaansoo (07.02.2024)

Allikad ja viited artikli sees.