Lugupeetud Riigikogu 08.02.2025 

                         nr 457.249

Riigikogu kontaktid 

Lossi plats 1a, 15165, Tallinn 

Tel: (+372) 631 6331 

E-post: [email protected] 

Riigikogu esimehe kontaktid

Tel: (+372) 6316301

E-post: [email protected]

Riigikogu põhiseaduskomisjoni kontaktid 

Lossi plats 1a, 15165, Tallinn 

Tel: (+372) 631 6441 

E-post: [email protected] 

E-post: [email protected] 

Riigikogu õiguskomisjoni kontaktid 

Lossi plats 1a, 15165, Tallinn 

Tel: (+372) 631 6453 

E-post: [email protected] 

E-post: [email protected] 

Avalduse esitaja Revo Jaansoo kontaktid

Tel: (+372) 538 24 760

E-post: [email protected] 

Lugupeetud Riigikogu esimees Lauri Hussar, rahvasaadikud ja avalikud teenistujad!

Asi: Ravimiameti avalik teenistuja tunnistas avaldajale 5. veebruaril 2025. aasta e-kirjas, vastuseks Avaliku teabe seaduse (AvTS) taotlusele nr 654.3456, et Covidi inokuleerimisprogrammis kasutatavad biotooted, mida on eksporditud Eesti riiki alates 2020. aasta detsembrist (hakati manustama populatsioonile alates 27. detsembrist 2020), tegemist on riikliku ravimiregulaatori jaoks sisuliselt musta kastiga. 

Ravimiamet keeldub järjepidevalt vastamast, milliseid aineid on eelnimetatud programmi raames riiki toodud ja retsipientidele manustatud – mida need sisaldavad (sh eraldi iga partii kohta andmeid ei väljastata, mis on toodud Eesti riiki), kuidas need modRNA biotooted suhtestuvad inimese DNA-ga jne. 

Avaldaja esitab alljärgnevalt faktilised asjaolud, millega ta soovib tõendada, et teadaolevale avalikule teabele tuginedes ei ole tegemist niinimetatud musta kastiga, vaid äärmiselt murettekitava olukorraga, mille koostoimel on seatud otseselt või potentsiaalselt ohtu Eesti elanikkonna elu ja tervis tänu jätkuvale riigipoolsele tegevusele või mõningatel juhtudel tegevusetuse tõttu, mis võib õiguslikult olla põhiseaduse paragrahv 16 simultaanselt Inimõiguste ja põhivabaduste kaitse konventsiooni artikkel 2 rikkumine. 

Sisukord

1. Moderna Covidi modRNA uuringu ajal suri eelkooliealine laps 3

Eksponaat A 4

Illustratsioon: Berenson vs. Biden kohtuasja kuvatõmmis. Zuckerberg rääkis Rogani podcastis Joe Roganile erakordsest föderaalsest survest, millega tema ettevõte oli 2021. aastal silmitsi seisnud 4

1. Utah osariigi kohus eitab AstraZeneca ettepanekut, et ettevõttele on tagatud tsiviilnõuete vastu immuunsus 5

Eksponaat B 5

Kuvatõmmis: „Brianne Dressen Testimony: Astra Zeneca Clinincal Trial Participant Co-founded react.org,” Mark Taliano (11. september 2022) 5

III. Moderna ja Pfizer – südamekahjustused, isegi surnud laps 6

1. Camilla Canepa suri pärast Covidi vastu kaitsepookimist, kohtuasi tapmises ja võltsimises: arstid jätsid seerumi haigusloost välja 9

Eksponaat C 9

Illustreeriv foto: Camilla Canepa (allikas Facebook @camillacanepa), Il Giornale d’Italia (31. oktoober 2024) 9

1. MDPI UURING (ISS): Covidi kaadrite „Müo-perikardiit on kindlaks tehtud, see võib põhjustada vähki ja autoimmuunhaigusi kui kõrvaltoimeid, limaskesta seerumi hüpoteese“ 10

Eksponaat D 11

Dokumendi tiitellehe osaline kuvatõmmis: Maurizio Federico, „Perspektiiv Vaktsiinide võimsa toimega seotud kõrvaltoimed COVID-19 mRNA-st saab vaktsiinidega üle limaskest“, MDPI itaaliakeelne versioon (2024) 11

1. Itaalia Riikliku Terviseinstituudi ülemaailmse tervise instituudi juhi Dott. Maurizio Federico 11
2. Müo-perikardiit on kindlaks tehtud: põhjustab potentsiaalselt vähki ja autoimmuunhaigusi 11

iii. ModRNA Covid vaktsiinid, limaskesta seerumite alternatiivne hüpotees 12

Eksponaat E 12

ISS MDPI uuring mRNA Covidi vaktsiinide kahjulike mõjude kohta vähi ja autoimmuunhaigustena. Kuvatõmmis: Redazione, „MDPI UURING, Il“, Giornale d’Italia (3. detsember 2024) 12

1. Sissejuhatus 13
2. Kõrge ja püsiv tsirkuleeriva Spike’i tase pärast vaktsineerimist 13
3. ACE-2: funktsioonid, jaotumine ja rakkude aktiveerimine pärast spike sidumist 14
4. SARS-CoV-2 Spike / ACE-2 / TGF-β telg kasvajavastases immuunseires ja epiteeli-mesenhümaalses üleminekus 14
5. COVID-19 mRNA vaktsiini põhjustatud mittespetsiifiline immuunsus: anti-Spike antikehade mittespetsiifiline seondumine, autoantikehade, anti-idiotüübi antikehade indutseerimine ja identifitseerimata valkude tootmine 15
6. Limaskesta vaktsiinid: alternatiiv, mis võib olla vaba süsteemsetest kõrvaltoimetest 16
7. Järeldus 17

Viited 17

1. Avaldus koos moratooriumi taotlusega Riigikogule ja/või selle komisjonidele Covid-19 inokuleerimisprogrammi peatamise asjas 22
2. MDPI UURING (ISS): Covidi kaadrite „Müo-perikardiit on kindlaks tehtud, see võib põhjustada vähki ja autoimmuunhaigusi kui kõrvaltoimeid, limaskesta seerumi hüpoteese“ (2024). Lk 1-11. Dokumendi osaline tõlge on esitatud IV. osas. 24

Autori Maurizio Federico kohta 24

• Moderna Covidi modRNA uuringu ajal suri eelkooliealine laps

6. jaanuaril 2025. aastal teatas sõltumatu ajakirjanik Alex N. Berenson, et eelkooliealine laps suri „südame-hingamisteede seiskumise“ tõttu pärast Moderna Covidi modRNA vaktsiini annuse võtmist kliiniliste uuringute ajal. Hoolimata föderaalsetest nõuetest teatada kogu kohtuprotsessi teave, varjas ettevõte tõde aastaid, kui ta röövis oma Covidi võtetelt miljardeid.

Varjamise ulatus on endiselt teadmata, kuid Moderna, mida juhib tegevjuht Stéphane Bancel, eiras föderaalseadust, mis nõuab, et ettevõtted esitaksid clinicaltrials.gov „kokkuvõtliku teabe tulemuste kohta, sealhulgas teavet kõrvalnähtude kohta“ ravimite konkreetsete kliiniliste uuringute kohta. Kõigi tulemuste postitamise eest vastutab ettevõte, mitte valitsus, ja lapse surmast teatamata jätmine kujutab endast USA seaduste selget rikkumist, mis ähvardab tsiviilhagi mis tahes osapoole vastu, kes „võltsib, varjab või varjab mis tahes triki, skeemi või seadmega olulist fakti“.

Siiani on ravimifirmad jäänud suuresti immuunseks oma rolli suhtes ülemaailmse pettuse toimepanemisel, mille tulemuseks on tuhanded vaktsiinivigastused ja miljardid kasumid. Neil on olnud vastutuskilp, mis on viisakalt seotud PREP-seadusega, mis pakub kaitset vaktsiinidest tulenevate vigastuste eest; see hüvitis ei laiene siiski föderaalmääruste rikkumisele, olulistele väärkajastamistele või faktide väljajätmisele või muudele süütegudele (vt ka alajaotus II.).

Lapse surm sai teatavaks alles tänu eelmisel aastal avaldatud ebaselgele Euroopa raportile, millest selgus, et Moderna on surmast teadnud juba üle kahe aasta, samal ajal kui ta jätkab Covidi kaadrite reklaamimist juba kuue kuu vanustele lastele. Samuti Moderna Euroopa taotlus näitas, et ettevõte keeldus uuringutulemustest, mis näitasid, et alla 12-aastased lapsed, kes said vaktsiini, kannatasid kümme korda tõenäolisemalt kui platseebot saanud lapsed „tõsiste kõrvaltoimete“ all. Ilma igasuguste tõenditeta väitis Moderna, et kõrvaltoimed, sealhulgas lapse surm, ei olnud kaadritega seotud. /…/

USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) vastutab vaktsiiniuuringute tulemuste teatamise jõustamise eest, kuid agentuuri hiljutised juhid, nagu Scott Gottlieb ja Robert Califf, on olnud suurte farmaatsiahiidude fanaatilised toetajad. Trumpi valik FDA-ks, dr Marty Makary, on teravas kontrastis tema eelkäijatega. Makary on kritiseerinud valitsuse vastumeelsust tunnistada loomuliku immuunsuse rolli Covidi nakkuse ennetamisel ning ta oli vastu laste laialdasele vaktsineerimisele. Ta tunnistas kongressile: „USA-s andsime tuhandetele tervetele lastele müokardiiti ilma mõjuva põhjuseta, nad olid juba immuunsed. See oli välditav.“

Ametisseastuv president Trump on puudutanud Robert F. Kennedy nooremat, kes on võib-olla kõige tuntum Covidi vaktsiinide kriitik, juhtima FDA üle järelevalvet teostavat tervishoiu- ja inimteenuste osakonda. Ta on nimetanud dr Jay Bhattacharya, Great Barringtoni deklaratsiooni autori, oma valikuks juhtida Riikliku Terviseinstituuti. Lisaks ütles senaator Ron Johnson (R-WI) Berensonile, et kavatseb FDA-le kohtukutse esitada, kui vabariiklastest saab sel kuul senatis enamuspartei.

President Trumpi esimest ametiaega määratles lõpuks see, et ta ei täitnud oma lubadust „sood kuivendada“. Korrumpeerunud bürokraatia, mida kehastas paljuski dr Anthony Fauci, keda abistasid ja õhutasid nõunikud, nagu tema väimees Jared Kushner, kaaperdas presidendi tegevuskava. Nüüd on Trumpi administratsioonil ebatõenäoline, kuid monumentaalne võimalus tervishoiureformiks, mis võib alata 20. jaanuaril Moderna varjamise uurimisega.

Covidi vastus hukutas Trumpi 1.0. Ükskõik, kas pidada seda monumentaalseks veaks, presidendi reetmiseks tema nõunike poolt, sündmuseks, mis ei allu presidendi kontrollile või sügavamaks ja keerulisemaks süžeeks, mis hõlmab kõike ja kõiki valitsusega seotud inimesi nii USA-s kui ka kogu maailmas, pole avalikkuse jaoks õnnetuse ulatuses küsimustki. Kaadrid on osa sellest, pika rea ettenägelikkuse nurgakivi ebaõnnestumine koos sulgemistega ja kõik, mis oli seotud farmaatsiaeelsete sekkumistega. Vastumürk ei tulnud mitte raviks, vaid paljude jaoks haiguseks endaks.

Peab olema tõde, kui mitte õiglus.

Eksponaat A

Zuckerberg ütles, et ta usub, et administratsioon on rikkunud esimest põhiseaduse parandust ja oleks võinud isegi seadust rikkuda:

„[Valge Maja] üritas tsenseerida ka kõiki, kes põhimõtteliselt selle vastu vaidlevad. Ja nad surusid meid ülikõvasti, et võtta maha asjad, mis olid ausalt öeldes tõesed. Parem? Ma mõtlen, et nad põhimõtteliselt surusid meid ja ütlesid, et teate, kõik, mis ütleb, et vaktsiinidel võivad olla kõrvaltoimed, peate põhimõtteliselt maha võtma …

Kuid esimene muudatusettepanek kehtib valitsuse kohta. See on nagu kogu mõte. Parem? Valitsusel ei ole lubatud seda värki tsenseerida. Nii et mingil tasandil ma arvan, et teate, kui administratsioonis olevad inimesed helistavad meie meeskonna poistele ja karjuvad nende peale ning kiruvad ja ähvardavad tagajärgi, kui me ei võta maha asju, mis on tõesed, on see nagu päris halb. See kõlab ebaseaduslikult.”

• Utah osariigi kohus eitab AstraZeneca ettepanekut, et ettevõttele on tagatud tsiviilnõuete vastu immuunsus 

Föderaalseadus „ei kaitse AstraZenecat lepingu rikkumise nõude eest, mille esitas naine, kes sai vigastada ettevõtte vaktsiini tõttu“, otsustas kohus 4. novembril, ütleb Zachary Stieber Epoch Timesi artiklis.

USA üldsuse valmisoleku ja hädaolukorraks valmisoleku seadus (PREP) kaitseb ravimitootjaid tsiviilasjades üksikisikute kahjunõuete vastu ainult tõendatud hädaolukorra ajal.

Eksponaat B

Brianne Dressen kaebas AstraZeneca kohtusse, kuna farmaatsiahiid ei katnud, nagu lepingus sätestatud, vigastuste kulusid, mida ta sai pärast tootja kliinilises uuringus osalemist 2020. aastal. Ravimifirma ütles, et on PREP-seaduse alusel algatatud kohtuasja suhtes immuunne.

Ameerika Ühendriikide Utah’ ringkonnakohtu peakohtunik Robert James Shelby ei nõustunud, otsustades esmaspäeval Dresseni kasuks ja eitades AstraZeneca PREP-seaduse alusel väidetud tsiviilasjade vastu immuunsust. Kuigi Dressen ei saa vigastuste pärast kohtusse kaevata, saab ta lepingu rikkumise üle, sest seadusega antud õiguslik puutumatus ei hõlma vähemalt mõnda lepingulist nõuet, leidis ringkonnakohus. 

„Dresseni väite aluseks on murtud lubadus, mitte vastumeede,” leidis kohus, lisades, et „Dressenile manustati kaetud vastumeede ja teda hoiatati, et ta võib kannatada kõrvaltoime all, kuid asjaolu, et ta kannatas sellise reaktsiooni all, ei olnud tema väite küpsemiseks piisav. Pigem on tal nõue ainult seetõttu, et AstraZeneca andis talle lepingulise lubaduse, mis juhtumisi hõlmas kaetud vastumeetme mõjusid.”

AstraZeneca esitas teooria, et puutumatus lepingunõuete rikkumise eest aitab soodustada vastumeetmete kiiret väljatöötamist ja kasutuselevõttu tervisehädade ajal, mis on PREP-seaduse eesmärk. 

Kohtunik kasutas näidet, kus AstraZeneca nõustus maksma Dressenile aja- ja reisikulude eest 125 dollarit ühe uuringuvisiidi eest kliinilise uuringu ajal. „AstraZeneca immuunsuse teooria võimaldaks tal sellest ja kõigist teistest uuringus osalejatele antud lubadustest kõrvale hiilida pelgalt seetõttu, et lubadus on lõppkokkuvõttes seotud vaktsiini manustamise või kasutamisega,” ütles kohtunik Shelby.

Utah osariigi eelkooliõpetaja Dressen osales retsipiendina 2020. aastal AstraZeneca uurimisravimiga tehtavas 3/4. faasi inimkatses. Tema allkirjastatud nõusolekuvormis öeldi, et AstraZeneca „katab uurimisvigastuste kulud” ja „maksab ravikulud”. Pärast farmaatsiahiiu katses osalemist kannatas retsipient mitmesuguste kehavigastuste tõttu. Meedikud diagnoosisid patsiendil AstraZeneca kliinilises katses oleva toote kõrvaltoimed.

AstraZeneca keeldus suuresti ravi eest maksmast, ületades kohtudokumentide kohaselt lõpliku pakkumise 1243 dollarit. AstraZenecale ei andnud siseriiklikud ametivõimud luba selle kasutamiseks väljaspool kliinilisi uuringuid.

Dressen kirjutas platvormil X, et kohus „tegi läbimõeldud ja õigeaegse otsuse. Minu sügav tänu kohtule, et ta selle olulise juhtumi lugupidavalt läbi vaatas ja lubas sellel edasi liikuda.”

AstraZeneca pressiesindaja ütles Epoch Timesile e-kirjas, et „patsiendi ohutus on meie kõrgeim prioriteet. Kliiniliste uuringute tõendite ja tegelike andmete põhjal on AstraZeneca-Oxfordi vaktsiinil pidevalt näidatud vastuvõetavat ohutusprofiili ja reguleerivad asutused kogu maailmas väidavad järjekindlalt, et vaktsineerimisest saadav kasu kaalub üles äärmiselt haruldaste võimalike kõrvaltoimete riskid.”

4. novembril 28. leheküljel esitatud kohtuotsust saab tervikuna vaadata SIIT.

• Moderna ja Pfizer – südamekahjustused, isegi surnud laps

Covidi vastaseid seerumeid on algusest peale reklaamitud kui „ohutuid ja tõhusaid“. Kuid nüüd on tekkimas pilt, et kliinilise registreerimise uuringud („katsetused“) olid seotud surmaga lõppenud südame seiskumisega, mis seejärel pühiti vaiba alla. Nii Moderna kui ka Pfizer „masseerisid“ surma, isegi alla 5-aastase lapse surma.

Selle aasta jaanuari alguses vahendas ajakirjanik Alex Berenson oma Substackis: „Väike laps suri südameseiskumise tõttu pärast vaktsineerimist Moderna suure COVID-vaktsiinikatse ajal.“ Berensoni sõnul ei teatanud Moderna sellest surmast teadusregistrile ClinicalTrials.gov, kuigi ettevõtted on USA seadusega kohustatud seal kliiniliste uuringute tulemusi teatama. Samuti Moderna ei avaldanud surma eeltrükis ega teadusajakirjas, hoides seda aastaid vaka all. Juhtum leidis aset 2022. aasta lõpus või 2023. aasta alguses, kui 2–5-aastastele lastele, kellele oli manustatud juba Moderna seerumit, pakuti Kidcove uuringu raames kordussüsti varajase omikroni variandi vastu, kuna uuringu vastav osa ei hõlmanud platseeborühma, oleks ettevõte sellest teada saanud kohe pärast surmaga lõppenud südameseiskust.

Näib, et Moderna on surmajuhtumit avaldanud ainult Euroopa Ravimiameti (EMA) hallatavas andmebaasis: kliinilised uuringud.eu sisaldab Kidcove’i täielikke tulemusi, mis hõlmas 30. septembril 2024. aastal 11 942 alla 12-aastast last. Moderna ütles, et lapse südameseiskus ei olnud vaktsiiniga seotud, kuid toimik ei sisalda sõltumatuks läbivaatamiseks otsest teavet. Paljud tegurid võivad põhjustada südame seiskumist, sealhulgas müokardiiti või südamelihase põletikku, mis on modRNA seerumite praegu teadaolev kõrvaltoime, eriti noortel inimestel. Moderna jätab kõrvale ka muud tõsised kõrvalmõjud. 

Näiteks kuuel 2–5-aastasel lapsel tekkisid tõsised hingamisteede sümptomid, kuid ettevõtte sõnul polnud see tootja biotootega seotud. Jääb ebaselgeks, „kas ja millal“ Moderna teavitas USA Toidu- ja Ravimiametit (FDA) surmast, nagu seadus nõuab. „Teabelehed, mida FDA ja teised riiklikud reguleerivad asutused kasutavad Moderna lastele mõeldud vaktsiinide riskide ja eeliste kirjeldamiseks, ei maini surma,“ ütles Berenson. 

Samuti Moderna ei vastanud tema küsimustele. FDA on samuti varjatud saladustega. Avalduses ütles ravimiregulaator ainult seda, et uuringutes, mis olid aluseks lapsepõlve vaktsiinide erakorralise kasutamise loa andmisele, „ei teatatud surmajuhtumitest“. 

FDA ei vastanud Berensoni järelküsimustele. Ajakirjanik ütles väljaandele Defender, mis on pühendunud laste tervise parandamisele, et tema arvates on selle küsimuse läbipaistvus ülioluline. „Kõikidest vigadest, mida rahvatervise ametnikud on COVID-iga seoses teinud, oli mRNA vaktsiinide surumine lastele ilmselt halvim,“ ütles Berenson. USA senaator Ron Johnson teatas, et kavatseb hiljemalt jaanuaris esitada FDA-le kohtukutse, et teada saada, mida nad sellest juhtumist teadsid ja millal.

Moderna lastevõimendit pole Hollandis kordagi kasutatud. See kehtib Pfizeri Covidi vastase geenimodifikatsiooni biotoote „põhiseeria” kohta. Selle prototüüptoote kliinilise registreerimisuuringu käigus, mis toimus 2020. aastal, esines „varjatud“ katsealustel ka surmaga lõppenud südameseiskus. 

Eelmise aasta detsembri keskel juhtis ajakirjanik Patrick Richardson väljaandes Sentinel maailma avalikkuse tähelepanu, et 63-aastane naine Kansase osariigist ja 58-aastane naine Georgiast. Mõlemad ohvrid tulid päevavalgele Naomi Wolfi ja DailyClouti meeskonna uurimistöö kaudu, mis lõpuks kulmineerus tema raamatuga „The Pfizer Papers“. 

Kansase katsealusele manustati muskulaarselt teist korda Pfizeri kanditaattoodet 8. septembril 2020 ja suri sama aasta 19. oktoobril, millest teatati kohe Newtoni saidile, kus kliiniline uuring käis. Lahkamise järgi oli surm tingitud ägedast südameseiskumisest. 

Uuringuprotokoll nõudis kõigist „surmadest või tõsistest kõrvalnähtudest“ teatamist 24 tunni jooksul. Kuid surmaga lõppenud südameseiskus registreeriti ametlikult alles 25. novembril ehk rohkem kui kuu aega hiljem. 

Viis päeva varem oli Pfizer esitanud oma erakorralise loa taotluse FDA-le, kes andis erakorralise loa 11. detsembril, teadmata Kansase surmaga lõppenud juhtumist. Katsealuse surma ei kajastatud ka uuringutulemustes, mis avaldati ajakirjas New England Journal of Medicine. Mõnevõrra sarnasel viisil jäi dokumentatsioonist välja ka surmaga lõppenud südameseiskus Georgia osariigis. Ameerika radioloogi ja emeriitprofessori Chris Flowersi, Naomi Wolfi uurimisrühma liikme sõnul võisid ja oleksid pidanud mõlemad surmajuhtumid muutma. 

Emeriitprofessori arvates oleks tulnud kliinilise registreerimise uuring viivitamatult peatada, kuni on kindel, et surmajuhtumite ja modRNA katsetoote vahel pole seost. FDA-le laekunud ja ajakirjas New England Journal of Medicine avaldatud toimikus teatati registreerimisuuringus kuuest surmajuhtumist: neli platseeborühmas (22 000 osalejat) ja kaks katsetoodet saanud rühmas (samuti 22 000 osalejat). Lühidalt: vaktsiin „töötas“ ja vähendas surmaohtu. Tegelikkuses oli aga igas rühmas neli surmajuhtumit, seega puudusid tõendid tõhususe kohta. Neli aastat hiljem pääseb Pfizer ikka veel sellest kaduvast teost. Veelgi enam, oma presidendiaja viimasel kuul andis Ameerika Ühendriikide 46. president Pfizerile ja Modernale riikliku tehnoloogia ja innovatsiooni medali, mis on USA kõrgeim teaduse ja tehnoloogia autasu. 

Uued tõendid südameprobleemide sagenemise kohta avaldati Briti uudisteplatvormil Daily Skeptic. Ravimifirma Pfizer ametlikud andmed näitavad, et võrreldes Hollandi vaktsineerimata inimestega on vähemalt ühe Pfizer modRNA biotoote saanud retsipiendil südamepuudulikkust täheldatud 30 protsenti rohkem. Vastuseks nendele leidudele nõuab arstide kollektiiv taas Covidi inokuleerimisprogrammi lõpetamist. Arvud pärinevad niinimetatud loajärgsest ohutusuuringust (PASS), mis pärineb 12. märtsist 2024, kuid mida pole veel avalikustatud. 

Riiklikud reguleerivad asutused nõuavad ravimitootjatelt tagasiulatuvate uuringute läbiviimist oma toodete mõju kohta. Selleks annavad regulaatorid tootjale andmeid miljonite riiklikes tervishoiusüsteemides registreeritud patsientide kohta. Seejärel teeb tootja ise analüüsi. Selles konkreetses Pfizeri PASS-is keskendutakse konkreetsetele kõrvalmõjudele, mis on varem tähelepanu pälvinud, niinimetatud erilist huvi pakkuvad kõrvalnähud (AESI). Lekkinud raport sisaldab andmeid viiest riigist: Inglismaalt, Norrast, Hispaaniast, Itaaliast ja Hollandist. 

Hollandi andmed pärinevad Pharmo andmevõrgust, mis andis terviseandmeid perearstidelt (6. jaanuar 2021 – 30. juuni 2023) ja haiglatelt (6. jaanuar 2021 – 31. detsember 2022). Kõigis riikides näib Pfizeriga toote katsegrupis ühe või mitme südamehaiguse statistiliselt olulist suurenemist võrreldes Covidi vastu kaitsepookimata populatsiooniga. 

Kõigis viies riigis suurenes ägedate kardiovaskulaarsete vigastuste arv keskmiselt 23 protsenti ja südame rütmihäirete arv 27 protsenti. Hollandis on vähemalt ühe Pfizeri annuse saanud rühmas täheldatud südamepuudulikkuse tõusu vähemalt 30 protsenti võrreldes Covidi vastu inokuleerimata inimestega. Arstide kollektiiv, 2700 sertifitseeritud meditsiinitöötajast koosnev organisatsioon, kes on algusest peale koroonapoliitikat kriitiliselt jälginud, on vastuseks paljastustele taas nõudnud Covidi seerumitele moratooriumi kehtestamist. 

Doctors’ Collective mitte ainult ei juhi arvudele tähelepanu, vaid suhtub kriitiliselt ka sellesse, kuidas Pfizer neid esitab. „Lisaks sellele, et aruanne on üheksa kuud kinni peetud, ei ole paljud andmed selgelt esitatud,“ teatas organisatsioon, lisades, et „südamevaevuste sagenemine eri vanuses ilmneb nii, et erinevused muutuvad peaaegu nähtamatuks.“ Näiteks võib tuua südame rütmihäirete esinemise Hollandis. Tavalises vaates on „selgelt näha, et alates 18. eluaastast on Hollandis vaktsineeritud isikutel statistiliselt oluline südame rütmihäirete (arütmia) sagenemine“. Pfizeri aruandes on need andmed „maskeeritud“. Arstide kollektiiv on juba mõnda aega propageerinud modRNA geenimodifikatsiooni bioloogiliste mõjuritele moratooriumi kehtestamist „tõsiste kõrvaltoimete ohu, madala efektiivsuse, pikaajaliste mõjude teadmatuse ning sündimuse ja liigse suremuse seletamatu vähenemise tõttu“. 

Meediamaja De Andere Krant on teatanud modRNA seerumi retsipientidele manustamisega seotud südamehaiguste suurenenud riskist alates 2021. aasta oktoobrist. Vaata muu hulgas:

• dakl.nl/vaccinschade-1
• dakl.nl/vaccinschade-2
• dakl.nl/vaccinschade-3
• dakl.nl/vaccinschade-4

• Camilla Canepa suri pärast Covidi vastu kaitsepookimist, kohtuasi tapmises ja võltsimises: arstid jätsid seerumi haigusloost välja

Camilla Canepa suri 2021. aastal 18-aastaselt pärast Covidi vastu inokuleerimist; uurimise all on viis arsti ja lisaks tapmisele arutatakse nüüd kohtus avalike dokumentide võltsimist, kuna vaktsiini ei märgitud tervisekontrolli kaardile, vahendab Il Giornale d’Italia. Canepale manustati Chiavaris AstraZeneca esimene annus 25. mail 2021. aastal ühel piirkonna reklaamikampaania avatud uste päeval pärast CTS-i lubamist.

Eksponaat C

Itaalias Liguuria maakonna sadamalinnas asuv Genova prokuratuur on taotlenud süüdistuse esitamist viiele Lavagna haigla humanitaartöötajale, kes on uurimise all Canepa juhtumi haldamise eest. Ohver suri 18-aastaselt pärast Briti-Rootsi ravimifirma AstraZeneca esimese annuse manustamist.

Surm toimus 2021. aastal Covidi vastu kaitsepookimisest tingitud trombootilise trombotsütopeenia sündroomi tõttu. Neli viiest arstist, keda uuritakse tapmise ja võltsimise eest avalikus aktis, kuna nad ei märkinud Covidi vaktsiini patsiendi haigusloosse. Ühte arsti süüdistatakse ainult epikriisidokumentide võltsimises.

• Camilla Canepa, lahkamine: “Suri ajuverejooksu tõttu“. 16 päeva pärast AstraZeneca Covid vaktsiini doosi manustamist 

Juhtum toimus 2021. aasta juunis Covidi inokuleerimiskampaania ajal ja tekitas kohe palju vastuolusid ja küsimusi programmis kasutatavate seerumite tõhususe ja ohutuse ja nende ainete manustamisega seostatud trombotsütopeenia sündroomi tunnustamise juhiste õige kohaldamise kohta.

• Camilla Canepa suri pärast AstraZeneca Covidi vaktsiini 1. doosi, arstid Rubartelli ja Haupt: „Magrini ja CTS vastutavad, seerumit ei oleks tohtinud noortel kasutada“  

Itaalia prokuratuuri sõnul tegutsesid arstid hooletult ja ettevaatamatult, jättes välja olulised testid patsiendi surmani viinud patoloogia diagnoosimiseks. Vaatamata vastavate sümptomite esinemisele, sealhulgas tugev püsiv peavalu ja hiljutine Covidi vastu inokuleerimine, ei ole läbi viidud spetsiifilisi teste, nagu D-Dimeeri annus ja hepariini/PF4 vastased antikehad. Prokuratuur on ametlikult taotlenud viie arsti kohtu alla andmist.

Eelkõige süüdistatakse Lavagna traumapunkti juhti, kellele ohver 3. juuni 2021. aasta õhtul pöördus murega, et talle ei ole ametlikult levitanud juhiseid vaktsiinist põhjustatud trombootilise trombotsütopeenia sündroomi raviks, mis viis Canepa surmani. 

Samuti tema ja teised arstid ei viinud Itaalia prokuröride Stefano Puppo ja Francesca Rombolà rekonstrueerimisel läbi haiguse diagnoosimiseks vajalikke teste (sealhulgas D-Dimeeri ja anti-hepariini antikehade annuseid), hoolimata ühilduvate sümptomite olemasolust ja hoolimata sellest, et nad olid nendest juhistest mitteametlikult teadlikud. 

Vitti tunnustamise puudumine viis patsiendi vabastamiseni mõne tunni pärast, enne teist haiglaravi ja üleviimist San Martinosse Genovas, kus ta suri.

Lahkamine oli näidanud, et patsiendil „ei olnud varasemat patoloogiat ja ta ei olnud võtnud mingeid ravimeid“ ning et tromboosist tingitud surm oli „mõistlikult“ viidanud vaktsiini manustamisest tulenevale kahjulikule mõjule“. 

Eelistungi aja oli kohtunik Carla Pastorini määranud 16. jaanuariks 2025.

• Covidi vaktsiin, tromboos kui kõrvaltoime, mida põhjustab ka seerumisse vektorina sisestatud adenoviirus: Flindersi ülikooli uuring

Kohtuistung lükati ajalehe Primocanale teatel edasi 25. veebruarile. Eeluurimiskohtunik peab otsustama, kas saata prokuratuuri palvel kohtu ette või mõista õigeks viis arsti Lavagna traumapunktist, mis on uurimise all 18-aastase üliõpilase Canepa surma tõttu, kes suri 10. juunil 2021. Juhtumi kaitseadvokaadid on Stefano Savi, Paolo Costa, Alessandro Torri, Maria Antonietta Lamazza ja Alberto Caselli Lapeschi, keda nüüd asendab advokaat Piero Casciaro. Eelistungil olid kohtusaalis ka ohvri ema ja õde, kes ei tahtnud ajakirjanikega rääkida. Ema ja õde on kannatanutena alustanud tsiviilmenetlust, kuid tänaseks on kriminaalmenetluses tsiviilhagiga liitunud tüdruku onu. 

Canepa on vaid üks paljudest äkksurmade ja haiguste juhtudest, mida seostatakse Covidi inokuleerimisprogrammis kasutatavate seerumite manustamisega. 

• 35-aastane Agrigento suri AstraZeneca Covidi vaktsiini müokardiiti, põhjuslik seos on kindlaks tehtud, hüvitab riik perele 100 tuhat eurot

Lisaks soodustaks Covidi vastu kaitsepookimine hiljutiste uuringute kohaselt isegi tõsiste südame-veresoonkonna haiguste, sealhulgas südameatakkide, insultide, tromboosi ja müokardiidi põhjustamisele kasvajate ja vähi arengut. Samuti vähendaks see immuunsust, põhjustades ka latentsete patogeenide või autoimmuunhaiguste arengut.

• mRNA Covidi vaktsiin, vähisurmade arv kasvab pärast iga annust, buum pärast 3. kuupäeva, Ogavalk põhjustab tervetel isikutel kasvajaid ja süvendab varasemaid haigusi, ajakirja Cureuse uuring; VIDEO

• MDPI UURING (ISS): Covidi kaadrite „Müo-perikardiit on kindlaks tehtud, see võib põhjustada vähki ja autoimmuunhaigusi kui kõrvaltoimeid, limaskesta seerumi hüpoteese“

MDPI uuringus analüüsitakse ja võrreldakse viimastel aastatel rahvusvahelises teaduskirjanduses avaldatud arvukaid uuringuid, mis näitavad Covidi vastu kaitsepookimisega seostatud mitmeid kõrvaltoimeid; seerumites sisalduvat mRNA-d ja Spike-valku on leitud, et need ringlevad erinevates elundites isegi mõnda aega pärast inokuleerimist, tekitades inimkehale kahjustusi ja riske, sealhulgas kasvajaid ja autoimmuunhaigusi, müokardiiti ja perikardiiti, vahendas eelmise aasta 3. detsembril ajaleht Il Giornale d’Italia.

Eksponaat D

i. Itaalia Riikliku Terviseinstituudi ülemaailmse tervise instituudi juhi Dott. Maurizio Federico

Terviseinstituudi (Istituto Superiore di Sanità, ISS) ülemaailmse tervise keskus, mida juhib viroloog ja bioloog dr Maurizio Federico, viis läbi kriitilise teadusliku uuringu, mida rahastas Itaalia Tervishoiuministeerium ja mis avaldati multidistsiplinaarses digitaalse kirjastamise instituudis (MDPI), milles tehakse kindlaks korrelatsioon modRNA Covidi vaktsiini ja müo-perikardiidi vahel ning võimalus kasvajate ja vähi või autoimmuunhaiguste ja kroonilise põletiku teke või nende ägenemine.

• Itaalias suri Camilla Canepa pärast Covidi vastu kaitsepookimise 1. annus manustamist, kohtuhagi nõub arstidele, keda süüdistakse tapmises ja võltsimises, et nad jätsid seerumi haigusloost välja

ii. Müo-perikardiit on kindlaks tehtud: põhjustab potentsiaalselt vähki ja autoimmuunhaigusi 

MDPI uuringus analüüsitakse ja võrreldakse mainekate instituutide poolt viimastel aastatel erinevates maailma paikades läbi viidud ja rahvusvahelises kirjanduses avaldatud arvukaid uuringuid, leitakse, et Covidi-vastased modRNA vaktsiinid, isegi kõige ajakohasemates versioonides, on vähendanud efektiivsust. Need on ka kahjulikud, tegelikult võib nende preparaatide poolt suurtes kogustes toodetud Spike-antigeen kahjustada autoimmuunsust ja äratada letaalses seisundis kasvajaid või indutseerida neid nullist või isegi soodustada kroonilisi põletikulisi haigusi, samuti müokardiiti ja perikardiiti, mis on nüüd kindel. Covidi seerumite viaalidoosides sisalduv modRNA ja Spike valk leiti ringlevat erinevates elundites isegi päevi pärast inokuleerimist, tekitades inimkehale võimalikke kahjustusi või riske.

• Video: Covid mRNA vaktsiinid, ISS uuring: „Ohtlik ja ebaefektiivne, ogavalk äratab või põhjustab vähki, müokardiiti, autoimmuunhaigusi ja kroonilist põletikku“

• Uuringu viib läbi Riikliku Terviseinstituudi ülemaailmse tervise keskus, mida rahastab Itaalia Tervishoiuministeerium. Teadusuuring leiab, et vaktsiinis sisalduv mRNA ja Spike valk ringlevad erinevates elundites isegi mõnda aega pärast inokuleerimist, tekitades inimkehale kahjustusi ja riske, sealhulgas kasvajaid ja autoimmuunhaigusi, müokardiiti ja perikardiiti

iii. ModRNA Covid vaktsiinid, limaskesta seerumite alternatiivne hüpotees

Uuring pühendab ruumi ka modRNA Covidi vaktsiinide võimalikule alternatiivile, et vältida nende tuvastatud kõrvaltoimeid. „Arutatakse COVID-19 vaktsiinidega seotud kõrge mRNA translatsioonitõhususe immunoloogilisi puudusi koos argumentidega, mis toetavad ideed, et enamikku neist saab vältida järgmise põlvkonna limaskesta COVID-19 vaktsiinide tulekuga,“ selgitab dr Maurizio Federico uuringu sissejuhatuses (Lisa 1).

Eksponaat E

Lühikokkuvõte: mRNA-põhiste vaktsiinide toime nõuab antigeeni ekspressiooni rakkudes, mis sisestavad lipiidide-mRNA nanoosakesi. Kui vaktsiiniantigeen ei ole tootvates rakkudes täielikult säilinud, võivad selle lokaalsel ja süsteemsel levikul olla tagajärjed sõltuvalt nii antigeeni ekspressioonitasemest kui ka bioloogilisest aktiivsusest. mRNA-põhiste COVID-19 vaktsiinide eripära on sihtrakkudes väljendatud erakordselt suur kogus Spike antigeeni. Lisaks võib vaktsiini piik vabaneda ja seonduda ACE-2 rakuretseptoritega, kutsudes seeläbi esile patogeneetiliselt olulisi reaktsioone, sealhulgas lahustuvate tegurite vabanemist, mis omakorda võivad dereguleerida peamised immunoloogilised protsessid. Vaktsiini Spike valgu poolt käivitatud vereringe immuunvastused on väga tugevad ja võivad viia anti-Spike antikehade seondumiseni mittespetsiifiliste molekulaarsete sihtmärkidega, samuti nii autoantikehade kui ka anti-idiotüüpi antikehade tekkeni. Käesolevas artiklis käsitletakse COVID-19 vaktsiinidega seotud kõrge mRNA translatsioonitõhususe immunoloogilisi puudusi koos argumentidega, mis toetavad ideed, et enamikku neist saab vältida järgmise põlvkonna limaskesta COVID-19 vaktsiinide tulekuga.

1. Sissejuhatus

mRNA-põhiseid COVID-19 vaktsiine on laialdaselt levitatud nii algsetes kui ka uuendatud versioonides. mRNA tehnoloogia on aluseks ka edasistele eksperimentaalsetele vaktsiinidele ja tipptasemel vähi immunoteraapiatele. Seetõttu näib olevat vajalik tuvastada, jälgida ja analüüsida põhjalikult kõige olulisemaid ootamatuid sündmusi, mida see tehnoloogia võib inimestel tekitada, ehkki harva. Mitmed omadused eristavad mRNA-põhiseid COVID-19 vaktsiine “traditsioonilistest”, mis põhinevad nõrgestatud/inaktiveeritud viirustel, valgu allüksustel või rekombinantsetel valkudel ning mis on seega olnud kasulikud mitmete nakkushaiguste kõrvaldamiseks/ohjeldamiseks. Esiteks sisaldab vaktsiinipreparaat lipiidide nanoosakesi (LNP), mis on kompleksis in vitro transkriptsiooni käigus toodetud mRNA molekulidega. Teiseks ei ole immunogeen vaktsiini koostise osa, kuid eeldatavasti sünteesivad seda rakud, mis sisestavad mRNA / LNP komplekse. Sellega seoses õigustavad need tõendid pigem ennetava ravimi (mida mõistetakse farmakoloogiliselt mitteaktiivse ainena, mis pärast manustamist muudetakse farmakoloogiliselt aktiivseks ravimiks) kui vaktsiini asjakohasemat määratlust [1]. Kolmandaks, immunogeen (st viiruslik ogavalk) sünteesitakse sihtrakkude poolt väga suurtes kogustes ja püsib aja jooksul [2]. Neljandaks, immunogeen tunneb ära, seob ja aktiveerib difuusse signaalraku retseptori, st angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE)-2, ja stabiliseerub selle fusioonieelses konformatsioonis kahe järjestikuse mutatsiooni kaudu proliinile aminohapete positsioonidel 986 ja 987, mutatsioonid, mis ei mõjuta negatiivselt ACE-2 sidumist/aktiveerimist. Seega on immunogeeni arvukus, difusioon, püsivus, bioloogiline aktiivsus ja stabiilsus peamised punktid, mis eristavad mRNA-põhiseid COVID-19 vaktsiine. Selles artiklis käsitletakse nii Spike-antigeeni ületootmise kõige olulisemaid tagajärgi pärast mRNA-põhist COVID-19 vaktsineerimist kui ka tugevat esilekutsutud vereringe immuunvastust. Täielik ülevaade kõigist võimalikest kriitilistest probleemidest oleks väga kasulik SARS-CoV-2 ja teiste õhus levivate nakkusetekitajate vastaste ohutumate ja sihipärasemate vaktsiinide väljatöötamisel. Nende hulgas väärivad suurt tähelepanu limaskesta vaktsiinid, arvestades nende tegevust viiruse väravas ja soovimatute süsteemsete mõjude puudumist.

2. Kõrge ja püsiv tsirkuleeriva Spike’i tase pärast vaktsineerimist

mRNA/LNP kompleksid võivad siseneda mis tahes tüüpi rakkudesse. Kuigi deltalihase inokulaat soodustab nende sisenemist lihasrakkudesse, võib mõnede lipiidikomponentide poolt indutseeritud mõõdukas põletik [3] meelitada süstekohale professionaalseid antigeeni esitlevaid rakke (APC). APC-d võivad alla neelata LNP-sid, aktiveerida ja migreeruda lümfisõlmedesse [4]. Lisaks pääsevad süstitud mRNA/LNP komplekside kvantifitseerimata kogused süstekohal raku internaliseerimisest, sisenedes seega vereringesse. Järjepidevalt on mRNA COVID-19 vaktsiinide tootja poolt läbi viidud biojaotuvuse uuringud näidanud intramuskulaarselt süstitud LNP-de võimalikku levikut praktiliselt kõikidesse kudedesse [5]. Nii mRNA kui ka vaktsiini piik püsivad kehas pikka aega pärast vaktsineerimist. Patsientide lahkamisproovide uuring pärast COVID-19 vaktsineerimist näitas vaktsiini mRNA püsivust kahepoolsetes aksillaarsetes lümfisõlmedes kuni 30 päeva pärast vaktsineerimist [6]. Lisaks leiti vaktsiini mRNA-d ka mõlemas südame vatsakeses kuni 20 päeva pärast süstimist ja selle esinemine oli seotud müokardi kahjustustega, mis olid seotud ebanormaalselt suure arvu müokardi makrofaagidega. Teises uuringus leiti vaktsiini mRNA kuni 60 päeva pärast teist annust isolateraalsetes aksillaarsetes lümfisõlmede biopsiates [2]. Osa intratsellulaarselt ekspresseeritud spike’ist jääb sihtrakkude plasmamembraanile eksponeerituks trimeerilisel kujul, samas kui oluline osa sellest saab vabastada ja ringleda. Vaktsineeritud inimeste plasmas mõõdeti 1-2 päeva pärast süstimist keskmiselt 47 pg/ml vaba Spike’i, mille piigid olid 174 pg/ml [2]. Need plasma Spike tasemed tunduvad üllatavalt kõrged, olles näiteks võrreldavad ägeda süsteemse põletikuga isikutel tuvastatud põletikuliste tsütokiinide kontsentratsioonidega [7]. Need tõendid on eriti olulised, arvestades Spike’i suurt afiinsust.

3. ACE-2: funktsioonid, jaotumine ja rakkude aktiveerimine pärast spike sidumist

ACE-2 on I tüüpi transmembraanne valk, mis koosneb 805 aminohappest, millel on glükosüülitud ekstratsellulaarne N-terminaalne piirkond, mis sisaldab karboksüpeptidaasi domeeni, mille ülesanne on eemaldada üksikud aminohapped selle substraatide C-terminaalsest otsast. ACE-2 on reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi peamine regulaator, mis kontrollib vererõhku. See katalüüsib angiotensiin I, dekapptiidi, muundamist angiotensiiniks 1-9, mida saab kopsudes ACE abil muundada väiksemateks vasodilataatori angiotensiinpeptiidideks (nt angiotensiin 1-7). ACE-2 seob ka angiotensiin II, mis on oktapeptid, mis tekib AKE poolt katalüüsitud angiotensiin I lõhustamisel, et toota vasodilataatori angiotensiini 1-7. ACE-2 osaleb ka bradükiniinide tootmises, mis on tugeva veresooni laiendava toimega peptiidide rühm [8]. ACE-2 ekspresseerivad mitmesugused rakud, sealhulgas enterotsüüdid, kardiomüotsüüdid, neerutuubulid, veresooned ja kanalirakud. Seevastu ACE-2 ekspressioon hingamisteede kudedes piirdub väikese arvu spetsialiseeritud rakutüüpidega, nimelt II tüüpi alveolaarsete rakkude ja alveolaarsete makrofaagidega [9]. ACE-2 ja angiotensiin II vaheline koostoime indutseerib mitmesuguseid aktiveerimissignaale, mis viivad mitmete tsütokiinide, sealhulgas IL-6, TNF-α ja TGF-β vabanemiseni [10]. Sellega seoses tuleb märkida, et ACE-2 ja Spike’i koostoime mõjud võtavad kokku need, mida on kirjeldatud seondumiseks selle looduslike ligandidega [11]. Eriti vaskulaarsetes endoteelirakkudes tekitab looduslik Spike mitokondriaalsete funktsioonide blokaadi [12], stimuleerides integriinist sõltuvate rakkude aktiveerimist ⍺5β1, mis viib NF-κ tuuma translokatsioonini. Need sündmused indutseerivad lõpuks VCAM-1, ICAM-1, hüübimisfaktorite ekspressiooni ja põletikuliste tsütokiinide TNFα, IL-1β ja IL-6 vabanemist [13]. Sarnastest aktiveerimismehhanismidest on teatatud nii makrofaagide kui ka dendriitrakkude puhul [14,15]. Oluline on märkida, et looduslik Spike indutseerib multifunktsionaalse tsütokiini TGF-β vabanemise nii epiteeli- kui ka endoteelirakkudes [16].

4. SARS-CoV-2 Spike / ACE-2 / TGF-β telg kasvajavastases immuunseires ja epiteeli-mesenhümaalses üleminekus

Spike’i seondumine ACE-2-ga tekitab rakusiseses signaalimises põhjalikke muutusi transkriptsioonifaktorite aktiveerimise ja mitme lahustuva teguri vabanemisega. Eelkõige leiti, et Spike’iga ravitud inimese veresoonte endoteelirakud vabastavad nii TGF-β1 kui ka TGF-β2 [17], kooskõlas varasemate in vivo tõenditega, mis viitavad TGF-β võtmerollile COVID-19 patogeneesis [18, 19]. TGF-β oma kolme isovormiga, β1, β2 ja β3, on adaptiivse immuunvastuse peamine regulaator [20], toimides näiteks dendriitrakkude (DC) antigeeni esitusaktiivsuse inhibiitorina peamiste histosobivuskompleksi (MHC) molekulide internaliseerimise ja lagunemise kaudu [21, 22] (Joonis 1 [lk 4/1-11]). TGF-β vähendab ka IL-12 ja kaasstimuleerivate molekulide, nagu CD40 ekspressiooni makrofaagides ja CD80, CD83 ja CD86 DC-des, osana APC-vahendatud immuunrakkude aktiveerimise regulatiivsetest mehhanismidest [23, 24]. Joonis 1. Spike/ACE-2 sidumise kõrvalseisja mõjud. SARS-CoV-2 ogavalk seob rakke, mis ekspresseerivad ACE-2, indutseerides seeläbi rakusisest signaalimist, mis viib lahustuvate tegurite vabanemiseni. Nende hulgas vähendab TGF-β teadaolevalt antigeeni esitusaktiivsust APC-des, vähendades MHC klassi I/II. TGF-β on ka epiteeli-mesenhümaalse ülemineku oluline tõukejõud, mis on nii tahkete kasvajate kui ka metastaaside arengu aluseks. TGF-β võib häirida ka immuunseiremehhanisme, mis kontrollivad vähirakkude kasvu. Näiteks võib TGF-β indutseerida makrofaagide polarisatsiooni M1-st (vorm, mida iseloomustab põletikuliste tsütokiinide nagu IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-12 ja IL-18) vabanemine M2 makrofaagidele, rakkudele, mis eritavad põletikuvastaseid tsütokiine nagu IL-1ra ja IL-10 ning mida iseloomustavad mitmed immunosupressiivsed omadused kasvaja mikrokeskkonnas [25]. Teisest küljest on TGF-β epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) [26] oluline tõukejõud, mis on nii tahkete kasvajate kui ka metastaaside arengu aluseks. Selles stsenaariumis tõstatasid kahe uurimisrühma eksperimentaalse töö järjepidevad tulemused hüpoteesi, et looduslik piik võib EMT-le kaasa aidata (Joonis 1). Üksikasjalikult esitasid Lai jt tõendeid selle kohta, et TGF-β-ga seotud rakuline aktiveerimine on osa mehhanismist, mis on aluseks inimese spike-ekspresseerivate rinnavähirakkude mesenhümaalse fenotüübi omandamisele. Veelgi olulisem on see, et nad näitasid, et kopsumetastaaside arv hiirtel, kes olid inokuleeritud Spike-ekspresseeriva 4T1 rinnavähirakkudega, suurenes võrreldes vanemrakkude indutseeritud arvuga [27, 28]. Ciszewski jt täheldasid, et nii HUVEC kui ka inimese HMEC1 endoteelirakkude rekombinantne spike-ravi indutseerib rakkude transdiferentseerumisega (EMT) seotud TGF-β vabanemist. Uurides nende toimemehhanismi, näitasid nad ACE-2/TGF-β/MRTF (müokardiinaga seotud transkriptsioonifaktor)-β telje kaasamist vaadeldud EMT-sse. Lõpuks kinnitas TGF-β panust Spike’iga seotud EMT-sse veelgi tõestus, et Spike’iga ravitud inimese endoteelirakud ei suutnud transdiferentseeruda ja seetõttu muutuda vähkkasvajaks anti-TGF-β antikehade olemasolu [17]. Nende uuringute tulemused tõstatavad küsimuse, kas Spike võib aidata kaasa EMT-le inimestel. Kuigi nende patoloogiliste immuunvastustega seotud sündmusi kirjeldavad kliinilised andmed pole seni kättesaadavad, tunduvad COVID-19 vaktsiinide võimalikud ohutusmõjud ilmsed ka seetõttu, et mRNA-d / LNP-d võivad siseneda mis tahes rakutüüpi. Näiteks mRNA/LNP komplekside soovimatu sisenemine juba moodustunud kasvajarakkudesse võib reprodutseerida Lai jt kirjeldatud tingimusi, kujutades endast seega ohtu metastaaside moodustumise osas. Teisest küljest võib kõrvalseisja patogeneetilisi mõjusid esile kutsuda Spike’i kõrge kontsentratsiooni kohaliku tootmise kaudu normaalsete rakkude poolt, mis sisestavad mRNA-sid / LNP-sid ja asuvad kasvajarakkude läheduses, nagu on kirjeldanud Ciszewski jt. Nendel põhjustel näib uuringute laiendamine teistele rakusüsteemidele ja sobivatele in vivo mudelitele olevat vajalik, arvestades võimalust, et mRNA/LNP kompleksid ringlevad organismis pärast vaktsineerimist.

5. COVID-19 mRNA vaktsiini põhjustatud mittespetsiifiline immuunsus: anti-Spike antikehade mittespetsiifiline seondumine, autoantikehade, anti-idiotüübi antikehade indutseerimine ja identifitseerimata valkude tootmine

Pärast mRNA COVID-19 vaktsiinide inokuleerimist toodetud Spike valgu kõrge tase on seotud erakordselt tugeva vereringe immuunvastusega, kus tekivad kõrged anti-Spike antikehade tiitrid. Ühest küljest võib seda tulemust pidada viirusevastase kaitse seisukohast eeliseks; teisest küljest võib selline võimas immunogeensus olla seotud oluliste kõrvaltoimetega, mis tavaliselt ilmnevad kõrgete ja püsivate antigeensete stiimulite juuresolekul. Kõrvaltoimete hulgas tuleks kaaluda anti-Spike antikehade mittespetsiifilist seondumist, mis võivad reageerida organismi füsioloogiliselt väljendatud molekulidega, kutsudes esile patoloogilisi protsesse. Lisaks tuleks kaaluda autoantikehade tekkimist ja anti-idiotüübi antikehade teket. Need sündmused on korrelatsioonis selliste haiguste ilmnemisega vaktsineeritud inimestel nagu trombotsütopeenia, müokardiit, mitmesugused menstruaaltsükli häired, latentsete infektsioonide kordumine ja vaktsiinijärgne COVID-sündroom (PCVS). Anti-Spike antikehad, mis reageerivad mittespetsiifiliselt, seovad heteroloogilisi sihtmärke molekulaarse miimika mehhanismi kaudu. Patogeneetiline toime võib tekkida, kui piisav kogus neist seondub mittespetsiifiliste molekulaarsete sihtmärkidega, mis on osa asjakohastest bioloogilistest protsessidest. Spike’i ja inimese valgu epitoopide vahelise molekulaarse miimika uuritud arvutusliku analüüsi abil on teatatud, et Spike’il on immunogeensed lineaarsed motiivid muu hulgas trombopoetiini (TQPLL) ja alfa-3 tropomüosiiniga (ELDKY) [29]. Need leiud tunduvad asjakohased, kuna esimene on peamine kasvufaktor, mis on vajalik megakarüotsüütide diferentseerumiseks ja trombotsüütide tootmiseks ning viimane on kardiomüotsüütide struktuurne komponent. Teises uuringus teatati, et Spike jagab 41 immuunset determinanti 27 inimese valguga, mis on spetsiifilised naiste reproduktiivsüsteemile, seotud oogeneesi, emaka vastuvõtlikkuse, otsustusvõime ja platsentatsiooniga [30]. Kliinilised uuringud on andnud tõendeid selle kohta, et mRNA COVID-19 vaktsiinide inokuleerimine võib olla seotud autoantikehade tootmisega, st mitte-anti-Spike antikehadega, mis tunnevad ära autoantigeenid (valgud, mida inimkeha tavaliselt ekspresseerib), üldise immuunsuse tasakaalustamatuse võimaliku tagajärjena. Näiteks Xu jt [31] leidsid neutraliseerivaid interferoonivastaseid antikehi 10% vaktsineeritud tervetest inimestest, kuigi uuringud viidi lõpule piiratud valimi suurusega. Teises uuringus leiti, et 18% patsientidest, kellel tekib PCVS, toodavad autoantikehi neurofilament-alaühikute vastu [32]. Kuigi autoantikehad võivad mõnel juhul olla mittereaktiivsed, ei ole veel selge, kas vaktsineerimine taasaktiveerib olemasoleva latentse autoimmuunsuse või indutseerib autoantikehade de novo põlvkonna. Molekulaarne miimika on ka anti-idiotüübi antikehade toime aluseks (Joonis 2 [lk 6/1-11]). Juhul, kui immunogeen on antigeen, mis seondub molekulaarse partneriga, võib immuunsüsteem reageerida indutseeritud antigeeni antikehade järjestuste vastu, mis tunnevad ära antigeeni piirkonna, sidudes oma partnerit, näiteks Spike’i puhul retseptori sidumisdomeen (RBD). Üldiselt aitab see mehhanism füsioloogilistes tingimustes kaasa antigeenispetsiifiliste antikehade tootmise kontrollimisele. Antigeenispetsiifiliste antikehade liigse koguse olemasolul, nagu mRNA-põhise COVID-19 vaktsineerimise korral, võib sellest tulenev anti-idiotüüpi antikehade ületootmine põhjustada toimeid, mis jäljendavad Spike’i indutseeritud toimeid ACE-2-ga seondumisel [33]. Näiteks on Bellucci jt hiljuti näidanud kõrvaltoimeid, mis on seotud ACE-2 siduvate antiidiotüübi antikehade tootmisega. Eelkõige on need teadlased teatanud neuroloogilistest kliinilistest tüsistustest, sealhulgas radikuliit, müeliit ja Guillain-Barré sündroom SARS-CoV-2 nakatunud ja nakatumata isikutel, kellele on süstitud mRNA-põhiseid COVID-19 vaktsiine ja kellel tekivad anti-ACE-2 autoantikehad [34]. Kahjuks võivad nii autoantikehad kui ka anti-idiotüübi antikehad püsida palju kauem kui anti-Spike immuunvastuse kestus. Hiljutine avastus, et N1-metüül-pseudouridiini lisamine loodusliku uridiinijäägi asemel vaktsiiniga seotud mRNA selgroogu võib esile kutsuda +1 ribosomaalse lugemisnihke, tekitades seeläbi tundmatuid valguprodukte, lisades vaktsiinist põhjustatud immuunvastuse osas veel ühe keerukuse kihi. Hinnanguliselt on umbes 8% kõigist N1-metüül-pseudouridiini sisaldavatest sünteetilistest mRNA-st tõlgitud toodetest esindavad tundmatuid valke, mis ülimalt tähtsast, on inimestel immunogeensed [35]. Sel viisil tekkinud aberrantsete valgutoodete autoimmuunne potentsiaal on veel üks punkt, mida tuleb täiendavalt uurida.

6. Limaskesta vaktsiinid: alternatiiv, mis võib olla vaba süsteemsetest kõrvaltoimetest

SARS-CoV-2 nakkuse lahinguväljaks on hingamissüsteem, kus ideaalne COVID-19 vaktsiin peaks arendama oma kõige tõhusamat immunoloogilist ja viirusevastast tugevust. Praeguste mRNA-põhiste COVID-19 vaktsiinide kohta esitatud kliinilised andmed toetavad ideed, et indutseeritud tugev vereringe immuunvastus on seotud liiga piiratud viirusevastase immuunsusega hingamisteede piirkondades [36]. Sarnaselt sellele, mida on näidatud loodusliku infektsiooniga [37], on limaskesta vaktsiinidel võime indutseerida hingamisteedes tõhusaid immuunvastuseid, tootes nii neutraliseerivat dimeerset / sekretoorset IgA-d oronasofarüngeaalses piirkonnas [38] kui ka CD8 + T mälu viirusevastaseid lümfotsüüte alumistes hingamisteedes [39]. Sel viisil võib limaskesta vaktsiinidel olla võrreldamatu eelis, mis blokeerib SARS-COV-2 ja teiste õhus levivate viiruste ülekandeahela. Praegu on heaks kiidetud kaks COVID-19 limaskesta vaktsiini ja teised on kliinilistes uuringutes [40]. Tuleb märkida, et mitte mingil juhul ei eeldata, et need vaktsiinid põhjustaksid süsteemset immuunvastust nii tugevalt kui praeguste COVID-19 vaktsiinide puhul. Kuid suboptimaalset / nõrka süsteemset immuniseerimist ei tohiks pidada funktsionaalselt oluliseks puuduseks, arvestades hingamisteede immuunsüsteemi lahterdamist [41], mis piirab neutraliseerivate IgG antikehade ja viirusevastaste immuunrakkude juurdepääsu vereringepiirkonnast. Vastupidi, see võib kujutada endast eelist intramuskulaarselt inokuleeritud mRNA-põhiste COVID-19 vaktsiinide põhjustatud immunoloogiliste süsteemsete mõjude tugeva vähendamise seisukohast.

7. Järeldus

Mitmed eksperimentaalsed tõendid toetavad ideed, et Spike valku toodetakse rohkesti ja see püsib vereringes ja lümfisõlmedes pärast COVID-19 mRNA vaktsineerimist. Praegused mRNA-põhised COVID-19 vaktsiinid tunnistavad mitmeid märkimisväärseid piiranguid, sealhulgas immuunvastuse kiiret langust, võimetust luua tõhusat immuunvastust viiruse sisenemise kohas ja ajakohastatud preparaatide vähenenud efektiivsust “algse antigeense patu” nähtuse tõttu [42, 43]. Teisest küljest võib Spike’i ületootmisega seotud mRNA tugev tõlge põhjustada ACE-2-sõltuva rakusisese signaalimise ja tsütokiini tootmise dereguleerimist, antikehade mittespetsiifilist seondumist füsioloogiliste molekulaarsete sihtmärkide vastu, anti-idiotüübi antikehade ja autoantikehade tekkimist ning immuunvastuseid tundmatute valgutoodete vastu. Lisaks võivad pärast Spike/ACE-2 sidumist toodetud tsütokiinid ebasoodsalt mõjutada endiselt “seisvate” kasvajate, olemasolevate autoimmuunhaiguste ja kroonilise põletiku saatust. Nendel põhjustel tuleks mRNA COVID-19 vaktsiinide praegust näidustust “haprale” elanikkonnale hoolikalt ümber hinnata, pidades silmas iga konkreetse nõrkuse tüüpi. Hoolimata Spike’i tootmise märkimisväärsest tõhususest pärast mRNA/LNP vaktsineerimist, on üllataval kombel välja töötatud katsed parandada nende mRNA-põhiste COVID-19 vaktsiinide toimivust selles suunas, et veelgi tugevdada Spike’i tootmist isepaljunevate mRNA-põhiste vektorite inokuleerimise kaudu [44]. Eelkõige kiitis Jaapani tervishoiuministeerium hiljuti heaks kliinilise uuringu, et testida sellel tehnoloogial põhineva COVID-19 vaktsiini ohutust ja efektiivsust [45]. See valik näib olevat tõeliselt küsitav, arvestades ülalkirjeldatud kriitilisusi, mille on esile kutsunud liigsest tootmisest ja vereringe piigi püsivust, mida dikteerivad praegused mRNA-põhised COVID-19 vaktsiinid. Selle stsenaariumi korral eeldatakse, et ringleva Spike’i koguste ja püsivuse suurenemine süvendab nii rakulisi kui ka immunoloogilisi kõrvaltoimeid, kuid ei mõjuta nende vaktsiinide kõige olulisemat funktsionaalset piirangut, nimelt nende võimetust tekitada hingamisteede immuunpuudulikkuse tõttu hingamisteede neutraliseerivat immuunsust. Lisaks on teada, et liiga tugev ja püsiv immunogeenne stiimul indutseerib immunoloogilist tolerantsust, nagu on teatatud paaris artiklis praeguste COVID-19 vaktsiinide kohta [46, 47]. Seevastu usutavam viis on limaskesta vaktsiinide väljatöötamine,[48] arvestades nende võimet toimida viiruse väravas ja vältida enamikku intramuskulaarselt süstitud COVID-19 mRNA vaktsiinides täheldatud süsteemsetest kõrvaltoimetest. MRNA-põhine tehnoloogia meelitab praegu paljude teadlaste huvi kogu maailmas. COVID-19 vaktsiinide puhul tundub enam kui mõistlik, et piisav hulk uuringuid peaks keskenduma ootamatute sündmuste tuvastamisele ja analüüsile, eesmärgiga muuta see profülaktiline strateegia ohutumaks ja proportsionaalseks kasutamisega paljude tervete inimeste jaoks.

Rahastamine: seda tööd toetati RiPrEI toetusega, n. Rip1, tervishoiuministeeriumist, Rooma, Itaalia. Institutsionaalse järelevalvenõukogu avaldus: ei kohaldata. Teadva nõusoleku avaldus: ei ole kohaldatav. Andmete kättesaadavuse avaldus: uusi andmeid ei looda. Tunnustused: tänan Rosangela Duranti ja Federica Magnanit sekretäriabi eest. Huvide konfliktid: autor deklareerib, et huvide konflikt puudub.

Viited

1. Cosentino, M.; Marino, F. Understanding the Pharmacology of COVID-19 mRNA Vaccines: Playing Dice with the Spike? International Journal of Molecular Sciences 2022, 23 (18), 10881. https://doi.org/10.3390/ijms231810881.
2. Röltgen, K.; Nielsen, S. C. A.; Silva, O.; Younes, S. F.; Zaslavsky, M.; Costales, C.; Yang, F.; Wirz, O. F.; Solis, D.; Hoh, R. A.; Wang, A.; Arunachalam, P. S.; Colburg, D.; Zhao, S.; Haraguchi, E.; Lee, A. S.; Shah, M. M.; Manohar, M.; Chang, I.; Gao, F.; Mallajosyula, V.; Li, C.; Liu, J.; Shoura, M. J.; Sindher, S. B.; Parsons, E.; Dashdorj, N. J.; Dashdorj, N. D.; Monroe, R.; Serrano, G. E.; Beach, T. G.; Chinthrajah, R. S.; Charville, G. W.; Wilbur, J. L.; Wohlstadter, J. N.; Davis, M. M.; Pulendran, B.; Troxell, M. L.; Sigal, G. B.; Natkunam, Y.; Pinsky, B. A.; Nadeau, K. C.; Boyd, S. D. Immune Imprinting, Breadth of Variant Recognition, and Germinal Center Response in Human SARS-CoV-2 Infection and Vaccination. Cell 2022, 185 (6), 1025-1040.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.018.
3. Moghimi, S. M.; Simberg, D. Pro-Inflammatory Concerns with Lipid Nanoparticles. Mol Ther 2022, 30 (6), 2109–2110. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.04.011.
4. Lindsay, K. E.; Bhosle, S. M.; Zurla, C.; Beyersdorf, J.; Rogers, K. A.; Vanover, D.; Xiao, P.; Araínga, M.; Shirreff, L. M.; Pitard, B.; Baumhof, P.; Villinger, F.; Santangelo, P. J. Visualization of Early Events in mRNA Vaccine Delivery in Non-Human Primates via PET-CT and near-Infrared Imaging. Nat Biomed Eng 2019, 3 (5), 371–380. https://doi.org/10.1038/s41551-019-0378-3.
5. 2021. EMA. 2020a. Assessment report Comirnaty Common name: COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside modified). https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comir-naty-epar-public-assessment-report_en.pdf 
6.  Krauson, A. J.; Casimero, F. V. C.; Siddiquee, Z.; Stone, J. R. Duration of SARS-CoV-2 mRNA Vaccine Persistence and Factors Associated with Cardiac Involvement in Recently Vaccinated Patients. NPJ Vaccines 2023, 8 (1), 141. https://doi.org/10.1038/s41541-023-00742-7. 
7. Wong, C. K.; Lam, C. W. K.; Wu, A. K. L.; Ip, W. K.; Lee, N. L. S.; Chan, I. H. S.; Lit, L. C. W.; Hui, D. S. C.; Chan, M. H. M.; Chung, S. S. C.; Sung, J. J. Y. Plasma Inflammatory Cytokines and Chemokines in Severe Acute Respiratory Syndrome. Clin Exp Immunol 2004, 136 (1), 95–103. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x. 
8. Kuba, K.; Yamaguchi, T.; Penninger, J. M. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) in the Pathogenesis of ARDS in COVID 19. Front Immunol 2021, 12, 732690. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.732690.
9. Hikmet, F.; Méar, L.; Edvinsson, Å.; Micke, P.; Uhlén, M.; Lindskog, C. The Protein Expression Profile of ACE2 in Human Tissues. Mol Syst Biol 2020, 16 (7), e9610. https://doi.org/10.15252/msb.20209610.
10. Santos, R. A. S.; Sampaio, W. O.; Alzamora, A. C.; Motta-Santos, D.; Alenina, N.; Bader, M.; Campagnole-Santos, M. J. The ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS Axis of the Renin-Angiotensin System: Focus on Angiotensin-(1-7). Physiol Rev 2018, 98 (1), 505 553. https://doi.org/10.1152/physrev.00023.2016.
11. Ni, W.; Yang, X.; Yang, D.; Bao, J.; Li, R.; Xiao, Y.; Hou, C.; Wang, H.; Liu, J.; Yang, D.; Xu, Y.; Cao, Z.; Gao, Z. Role of Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) in COVID-19. Crit Care 2020, 24 (1), 422. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03120-0. 
12. Lei, Y.; Zhang, J.; Schiavon, C. R.; He, M.; Chen, L.; Shen, H.; Zhang, Y.; Yin, Q.; Cho, Y.; Andrade, L.; Shadel, G. S.; Hepokoski, M.; Lei, T.; Wang, H.; Zhang, J.; Yuan, J. X.-J.; Malhotra, A.; Manor, U.; Wang, S.; Yuan, Z.-Y.; Shyy, J. Y.-J. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circulation Research 2021, 128 (9), 1323–1326. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902. 
13. Robles, J. P.; Zamora, M.; Adan-Castro, E.; Siqueiros-Marquez, L.; Escalera, G. M. de la; Clapp, C. The Spike Protein of SARS CoV-2 Induces Endothelial Inflammation through Integrin Α5β1 and NF-ΚB Signaling. Journal of Biological Chemistry 2022, 298 (3). https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101695. 
14. Barhoumi, T.; Alghanem, B.; Shaibah, H.; Mansour, F. A.; Alamri, H. S.; Akiel, M. A.; Alroqi, F.; Boudjelal, M. SARS-CoV-2 Coronavirus Spike Protein-Induced Apoptosis, Inflammatory, and Oxidative Stress Responses in THP-1-Like-Macrophages: Potential Role of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor (Perindopril). Front Immunol 2021, 12, 728896. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.728896. 
15. Winheim, E.; Rinke, L.; Lutz, K.; Reischer, A.; Leutbecher, A.; Wolfram, L.; Rausch, L.; Kranich, J.; Wratil, P. R.; Huber, J. E.; Baumjohann, D.; Rothenfusser, S.; Schubert, B.; Hilgendorff, A.; Hellmuth, J. C.; Scherer, C.; Muenchhoff, M.; von Bergwelt Baildon, M.; Stark, K.; Straub, T.; Brocker, T.; Keppler, O. T.; Subklewe, M.; Krug, A. B. Impaired Function and Delayed Regeneration of Dendritic Cells in COVID-19. PLoS Pathog 2021, 17 (10), e1009742. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009742.
16. Gracie, N. P.; Lai, L. Y. S.; Newsome, T. P. Cellular Signalling by SARS-CoV-2 Spike Protein. Microbiol. Aust. 2024, 45 (1), 13–17. https://doi.org/10.1071/MA24005. 
17. Ciszewski, W. M.; Woźniak, L. A.; Sobierajska, K. Diverse Roles of SARS-CoV-2 Spike and Nucleocapsid Proteins in EndMT Stimulation through the TGF-β-MRTF Axis Inhibited by Aspirin. Cell Commun Signal 2024, 22 (1), 296. https://doi.org/10.1186/s12964-024-01665-z. 
18. Biering, S. B.; Gomes de Sousa, F. T.; Tjang, L. V.; Pahmeier, F.; Zhu, C.; Ruan, R.; Blanc, S. F.; Patel, T. S.; Worthington, C. M.; Glasner, D. R.; Castillo-Rojas, B.; Servellita, V.; Lo, N. T. N.; Wong, M. P.; Warnes, C. M.; Sandoval, D. R.; Clausen, T. M.; Santos, Y. A.; Fox, D. M.; Ortega, V.; Näär, A. M.; Baric, R. S.; Stanley, S. A.; Aguilar, H. C.; Esko, J. D.; Chiu, C. Y.; Pak, J. E.; Beatty, P. R.; Harris, E. SARS-CoV-2 Spike Triggers Barrier Dysfunction and Vascular Leak via Integrins and TGF-β Signaling. Nat Commun 2022, 13 (1), 7630. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34910-5.
19.  Carvacho, I.; Piesche, M. RGD-Binding Integrins and TGF-β in SARS-CoV-2 Infections – Novel Targets to Treat COVID-19 Patients? Clin Transl Immunology 2021, 10 (3), e1240. https://doi.org/10.1002/cti2.1240. 
20. Deng, Z.; Fan, T.; Xiao, C.; Tian, H.; Zheng, Y.; Li, C.; He, J. TGF-β Signaling in Health, Disease, and Therapeutics. Signal Transduct Target Ther 2024, 9 (1), 61. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01764-w. 
21. Batlle, E.; Massagué, J. Transforming Growth Factor-β Signaling in Immunity and Cancer. Immunity 2019, 50 (4), 924–940. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.024. 
22. Nandan, D.; Reiner, N. E. TGF-Beta Attenuates the Class II Transactivator and Reveals an Accessory Pathway of IFN-Gamma Action. J Immunol 1997, 158 (3), 1095–1101. 
23. Geissmann, F.; Revy, P.; Regnault, A.; Lepelletier, Y.; Dy, M.; Brousse, N.; Amigorena, S.; Hermine, O.; Durandy, A. TGF-Beta 1 Prevents the Noncognate Maturation of Human Dendritic Langerhans Cells. J Immunol 1999, 162 (8), 4567–4575.
24. Takeuchi, M.; Alard, P.; Streilein, J. W. TGF-Beta Promotes Immune Deviation by Altering Accessory Signals of Antigen Presenting Cells. J Immunol 1998, 160 (4), 1589–1597.
25. Mantovani, A.; Sozzani, S.; Locati, M.; Allavena, P.; Sica, A. Macrophage Polarization: Tumor-Associated Macrophages as a Paradigm for Polarized M2 Mononuclear Phagocytes. Trends Immunol 2002, 23 (11), 549–555. https://doi.org/10.1016/s14714906(02)02302-5.
26.  Angioni, R.; Sánchez-Rodríguez, R.; Viola, A.; Molon, B. TGF-β in Cancer: Metabolic Driver of the Tolerogenic Crosstalk in the Tumor Microenvironment. Cancers 2021, 13 (3), 401. https://doi.org/10.3390/cancers13030401.
27.  Lai, Y.-J.; Chao, C.-H.; Liao, C.-C.; Lee, T.-A.; Hsu, J.-M.; Chou, W.-C.; Wang, J.; Huang, H.-C.; Chang, S.-J.; Lin, Y.-L.; Li, C.-W. Epithelial-Mesenchymal Transition Induced by SARS-CoV-2 Required Transcriptional Upregulation of Snail. Am J Cancer Res 2021, 11 (5), 2278–2290. 
28. Huang, H.-C.; Liao, C.-C.; Wang, S.-H.; Lee, I.-J.; Lee, T.-A.; Hsu, J.-M.; Kuo, C.-T.; Wang, J.; Hsieh, W.-C.; Chang, S.-J.; Chen, S.-Y.; Tao, M.-H.; Lin, Y.-L.; Lai, Y.-J.; Li, C.-W. Hyperglycosylated Spike of SARS-CoV-2 Gamma Variant Induces Breast Cancer Metastasis. Am J Cancer Res 2021, 11 (10), 4994–5005.
29. Nunez-Castilla, J.; Stebliankin, V.; Baral, P.; Balbin, C. A.; Sobhan, M.; Cickovski, T.; Mondal, A. M.; Narasimhan, G.; Chapagain, P.; Mathee, K.; Siltberg-Liberles, J. Potential Autoimmunity Resulting from Molecular Mimicry between SARS-CoV-2 Spike and Human Proteins. Viruses 2022, 14 (7), 1415. https://doi.org/10.3390/v14071415.
30. Dotan, A.; Kanduc, D.; Muller, S.; Makatsariya, A.; Shoenfeld, Y. Molecular Mimicry between SARS-CoV-2 and the Female Reproductive System. Am J Reprod Immunol 2021, 86 (6), e13494. https://doi.org/10.1111/aji.13494. 
31. Xu, W.; Wen, X.; Cong, X.; Jiang, W. COVID-19 mRNA Vaccine, but Not a Viral Vector-Based Vaccine, Promotes Neutralizing Anti-Type I Interferon Autoantibody Production in a Small Group of Healthy Individuals. J Med Virol 2023, 95 (10), e29137. https://doi.org/10.1002/jmv.29137. 
32. Murphy, W. J.; Longo, D. L. A Possible Role for Anti-Idiotype Antibodies in SARS-CoV-2 Infection and Vaccination. N Engl J Med 2022, 386 (4), 394–396. https://doi.org/10.1056/NEJMcibr2113694. 
33. Arlt, F. A.; Breuer, A.; Trampenau, E.; Boesl, F.; Kirchner, M.; Mertins, P.; Sánchez-Sendín, E.; Nasouti, M.; Mayrhofer, M.; Blüthner, M.; Endres, M.; Prüss, H.; Franke, C. High Serum Prevalence of Autoreactive IgG Antibodies against Peripheral Nerve Structures in Patients with Neurological Post-COVID-19 Vaccination Syndrome. Front Immunol 2024, 15, 1404800. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1404800. 
34. Bellucci, M.; Bozzano, F. M.; Castellano, C.; Pesce, G.; Beronio, A.; Farshchi, A. H.; Limongelli, A.; Uccelli, A.; Benedetti, L.; De Maria, A. Post-SARS-CoV-2 Infection and Post-Vaccine-Related Neurological Complications Share Clinical Features and the Same Positivity to Anti-ACE2 Antibodies. Front Immunol 2024, 15, 1398028. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1398028. 
35. Mulroney, T. E.; Pöyry, T.; Yam-Puc, J. C.; Rust, M.; Harvey, R. F.; Kalmar, L.; Horner, E.; Booth, L.; Ferreira, A. P.; Stoneley, M.; Sawarkar, R.; Mentzer, A. J.; Lilley, K. S.; Smales, C. M.; von der Haar, T.; Turtle, L.; Dunachie, S.; Klenerman, P.; Thaventhiran, J. E. D.; Willis, A. E. N1-Methylpseudouridylation of mRNA Causes +1 Ribosomal Frameshifting. Nature 2024, 625 (7993), 189 194. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06800-3.
36.  Tang, J.; Zeng, C.; Cox, T. M.; Li, C.; Son, Y. M.; Cheon, I. S.; Wu, Y.; Behl, S.; Taylor, J. J.; Chakaraborty, R.; Johnson, A. J.; Shiavo, D. N.; Utz, J. P.; Reisenauer, J. S.; Midthun, D. E.; Mullon, J. J.; Edell, E. S.; Alameh, M. G.; Borish, L.; Teague, W. G.; Kaplan, M. H.; Weissman, D.; Kern, R.; Hu, H.; Vassallo, R.; Liu, S.-L.; Sun, J. Respiratory Mucosal Immunity against SARS-CoV-2 after mRNA Vaccination. Sci Immunol 2022, 7 (76), eadd4853. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.add4853. 
37. Mitsi, E.; Diniz, M. O.; Reiné, J.; Collins, A. M.; Robinson, R. E.; Hyder-Wright, A.; Farrar, M.; Liatsikos, K.; Hamilton, J.; Onyema, O.; Urban, B. C.; Solórzano, C.; Belij-Rammerstorfer, S.; Sheehan, E.; Lambe, T.; Draper, S. J.; Weiskopf, D.; Sette, A.; Maini, M. K.; Ferreira, D. M. Respiratory Mucosal Immune Memory to SARS-CoV-2 after Infection and Vaccination. Nat Commun 2023, 14 (1), 6815. https://doi.org/10.1038/s41467-023-42433-w. 
38. Sun, B.; Wang, Q.; Zheng, P.; Niu, X.; Feng, Y.; Guan, W.; Chen, S.; Li, J.; Cui, T.; Deng, Y.; Cheng, Z. J.; Li, Y.; Zhou, X.; Fang, Y.; Wang, W.; Wang, Z.; Chen, L.; Zhong, N. An Intranasally Administered Adenovirus-Vectored SARS-CoV-2 Vaccine Induces Robust Mucosal Secretory IgA. JCI Insight 2024, 9 (18), e180784. https://doi.org/10.1172/jci.insight.180784. 
39. Ma, B.; Tao, M.; Li, Z.; Zheng, Q.; Wu, H.; Chen, P. Mucosal Vaccines for Viral Diseases: Status and Prospects. Virology 2024, 593, 110026. https://doi.org/10.1016/j.virol.2024.110026. 
40. Rathore, A. P. S.; St. John, A. L. Promises and Challenges of Mucosal COVID-19 Vaccines. Vaccine 2023, 41 (27), 4042–4049. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.04.013. 
41. Allie, S. R.; Bradley, J. E.; Mudunuru, U.; Schultz, M. D.; Graf, B. A.; Lund, F. E.; Randall, T. D. The Establishment of Resident Memory B Cells in the Lung Requires Local Antigen Encounter. Nat Immunol 2019, 20 (1), 97–108. https://doi.org/10.1038/s41590018-0260-6.
42. Planas, D.; Bruel, T.; Grzelak, L.; Guivel-Benhassine, F.; Staropoli, I.; Porrot, F.; Planchais, C.; Buchrieser, J.; Rajah, M. M.; Bishop, E.; Albert, M.; Donati, F.; Prot, M.; Behillil, S.; Enouf, V.; Maquart, M.; Smati-Lafarge, M.; Varon, E.; Schortgen, F.; Yahyaoui, L.; Gonzalez, M.; De Sèze, J.; Péré, H.; Veyer, D.; Sève, A.; Simon-Lorière, E.; Fafi-Kremer, S.; Stefic, K.; Mouquet, H.; Hocqueloux, L.; van der Werf, S.; Prazuck, T.; Schwartz, O. Sensitivity of Infectious SARS-CoV-2 B.1.1.7 and B.1.351 Variants to Neutralizing Antibodies. Nat Med 2021, 27 (5), 917–924. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01318-5. 
43. Tang, Y.; Boribong, B. P.; Swank, Z. N.; Demokritou, M.; Luban, M. A. F.; Fasano, A.; Du, M.; Wolf, R. L.; Griffiths, J.; Shultz, J.; Borberg, E.; Chalise, S.; Gonzalez, W. I.; Walt, D. R.; Yonker, L. M.; Horwitz, B. H. COVID-19 mRNA Vaccines Induce Robust Levels of IgG but Limited Amounts of IgA within the Oronasopharynx of Young Children. J Infect Dis 2024, jiae450. https://doi.org/10.1093/infdis/jiae450.
44. Oda, Y.; Kumagai, Y.; Kanai, M.; Iwama, Y.; Okura, I.; Minamida, T.; Yagi, Y.; Kurosawa, T.; Greener, B.; Zhang, Y.; Walson, J. L. Immunogenicity and Safety of a Booster Dose of a Self-Amplifying RNA COVID-19 Vaccine (ARCT-154) versus BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine: A Double-Blind, Multicentre, Randomised, Controlled, Phase 3, Non-Inferiority Trial. The Lancet Infectious Diseases 2024, 24 (4), 351–360. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00650-3. 
45. Dolgin, E. Self-Copying RNA Vaccine Wins First Full Approval: What’s next? Nature 2023, 624 (7991), 236–237. https://doi.org/10.1038/d41586-023-03859-w. 
46. Uversky, V. N.; Redwan, E. M.; Makis, W.; Rubio-Casillas, A. IgG4 Antibodies Induced by Repeated Vaccination May Generate Immune Tolerance to the SARS-CoV-2 Spike Protein. Vaccines 2023, 11 (5), 991. https://doi.org/10.3390/vaccines11050991. 
47. Irrgang, P.; Gerling, J.; Kocher, K.; Lapuente, D.; Steininger, P.; Habenicht, K.; Wytopil, M.; Beileke, S.; Schäfer, S.; Zhong, J.; Ssebyatika, G.; Krey, T.; Falcone, V.; Schülein, C.; Peter, A. S.; Nganou-Makamdop, K.; Hengel, H.; Held, J.; Bogdan, C.; Überla, K.; Schober, K.; Winkler, T. H.; Tenbusch, M. Class Switch toward Noninflammatory, Spike-Specific IgG4 Antibodies after Repeated SARS-CoV-2 mRNA Vaccination. Sci Immunol 2023, 8 (79), eade2798. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ade2798. 
48. Zhu, F.; Huang, S.; Liu, X.; Chen, Q.; Zhuang, C.; Zhao, H.; Han, J.; Jaen, A. M.; Do, T. H.; Peter, J. G.; Dorado, A. G.; Tirador, L. S.; Zabat, G. M. A.; Villalobos, R. E. M.; Gueco, G. P.; Botha, L. L. G.; Pertuz, S. P. I.; Tan, J.; Zhu, K.; Quan, J.; Lin, H.; Huang, Y.; Jia, J.; Chu, X.; Chen, J.; Chen, Y.; Zhang, T.; Su, Y.; Li, C.; Ye, X.; Wu, T.; Zhang, J.; Xia, N. Safety and Efficacy of the Intranasal Spray SARS-CoV-2 Vaccine dNS1-RBD: A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. The Lancet Respiratory Medicine 2023, 11 (12), 1075–1088. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(23)00349-1.      

Lahtiütlus/väljaandja märkus: kõikides väljaannetes sisalduvad avaldused, arvamused ja andmed on ainult üksikisiku omad autor(id) ja kaasautor(id), mitte MDPI ja/või toimetaja(te) oma. MDPI ja/või toimetaja(d) ei vastuta vigastuste eest inimestele või varale, mis tulenevad sisus viidatud ideedest, meetoditest, juhistest või toodetest.

Eelnevalt esitatud itaaliakeelse teadusuuringu osalist tõlget saab vaadata alates lehekülg 1.

Järgneb…