Kolmas rada: Covid-19 vaktsiinid ja vähk

Charlotte Kuperwasseri poolt Charlotte Kuperwasser

Ma käsitlen väga vastuolulist teemat, mis on vähibioloogide ja laiema meditsiiniringkondade seas saanud kolmandaks teemaks: võimalik seos Covid-19 vaktsiini ja vähi vahel. Kuna minu labori missiooniks on vähi ennetamine, ei saa ma seda olulist teemat hea südametunnistusega ignoreerida.

Nagu me koos oma kolleegi, rahvusvaheliselt tunnustatud vähibioloogi dr Wafik El-Deiryga septembris ACIP-i COVID-19 vaktsiinide teemalisel kohtumisel kirjeldasime, on ligi 50 publikatsioonis teatanud COVID-19 mRNA vaktsineerimise ja vähi esinemissageduse vahelisest ajalisest seosest. Epidemioloogilised uuringud (üks Itaaliast ja teine ​​Lõuna-Koreast) on samuti kirjeldanud vaktsineeritud inimeste suurenenud vähi esinemissagedust võrreldes vaktsineerimata inimestega (ehkki reservatsioonidega). Neid teateid on aina rohkem ja on aeg tunnistada, et midagi olulist võib toimuda, selle asemel, et neid otsekohe eirata; viimane näib olevat valdav reaktsioon teaduses, meedias ja meie reguleerivates organites.

Minu eesmärk on selgitada teadust ja näidata usutavaid bioloogilisi mehhanisme seose kohta Covid mRNA vaktsiini ja vähi vahel, õigustades edasisi ja kiireloomulisi uuringuid. Eesmärk ei ole esitada väiteid, vaid visandada probleemi, millega tuleb tegeleda, lootuses, et avatud teaduslik arutelu ja ennekõike teadusrahastus saab suunata sellele pakilisele ja kasvavale probleemsele valdkonnale. Praegune kliima on muutnud teadlastel võimatuks seda uurida ilma isiklike või professionaalsete tagajärgede kartuseta.

Mida me teame ja mida me ei tea

Praegu ei ole avaldatud uuringuid, mis näitaksid otsest põhjuslikku mehhanismi, mille kaudu mRNA-vaktsiinid vähki põhjustavad. See aga ei tähenda, et sellist põhjuslikku seost ei eksisteeriks. Tegelikult on olemas vähemalt kolm bioloogiliselt usutavat mehhanismi, mis minu arvates väärivad põhjalikku uurimist ja hindamist, arvestades nende teadaolevat seost vähi tekkega. Olen nendest mehhanismidest kirjutanud ka teistes kontekstides, kuid siin selgitan, kuidas need võivad kehtida COVID-19 mRNA-vaktsiinide kohta.

Mehhanism 1: Rakkude transformatsioon ogavalgu bioloogia kaudu

Normaalse raku muutumine vähirakuks hõlmab mitmete kaitsemehhanismide häirimist, mis kontrollivad rakkude kasvu, ellujäämist ja DNA parandamist. COVID-19 mRNA vaktsiinid toimivad nii, et need annavad organismi rakkudele korralduse toota SARS-CoV-2 ogavalku pikema aja jooksul (päevadest ja nädalatest kuude ja isegi aastateni). See võõras ogavalk käivitab seejärel immuunvastuse.

Laboratoorsed uuringud on näidanud, et ogavalgul, olenemata sellest, kas see on toodetud nakkuse või vaktsineerimise teel, on bioloogiline aktiivsus. See interakteerub rakuliste radadega, mis reguleerivad rakutsüklit, kasvaja supressorfunktsioone ning DNA parandamise radasid ja mehhanisme. Seega võivad ogavalgu sellised interaktsioonid nende radadega teoreetiliselt kaasa aidata rakkude transformatsioonile – kuigi sama võib öelda ka COVID-19 nakkuse enda kohta. Erinevus seisneb aga ogavalgu tootmise kestuses pärast vaktsineerimist võrreldes loomuliku nakkusega. See tõstatab ka olulise küsimuse: kas mitmed COVID-nakkused on bioloogiliselt samaväärsed vaktsiini toodetud kunstliku ogavalguga?

Kuna mRNA poolt toodetud ogavalk võib püsida mõnest päevast nädalate, kuude ja isegi aastateni pärast vaktsineerimist, on oluline teada, kas vähi esinemissagedus korreleerub ogavalgu ekspressiooniga (või püsivusega) organismis ja kas see esineb kasvajates. Hiljutine juhtumiuuring näitas tõendeid selle kohta, et ogavalku võib leida metastaatilise rinnavähi ekspressioonist. Seetõttu on COVID-19 vaktsineerimise ja vähi vahelise seose kaalumisel oluline arvestada kroonilise kokkupuutega bioloogilise aktiivsusega ainega, mis häirib rakutsüklit ja DNA kahjustusele reageerimise radasid. Selle täielik eiramine oleks hooletu. Praegu ei ole andmed piisavad, et teha lõplikke järeldusi ja selliste andmete puudumisel tähendab see, et seda mehhanismi ei saa täielikult eirata.

Mehhanism 2: Genoomne integratsioon ja DNA jääkide saasteainete tõttu düsreguleeritud geeniekspressioon

Nüüdseks on tootjad, FDA ja teised, sealhulgas NIH labor, tunnistanud, et mRNA-vaktsiinides esineb jääk-DNA saastumist.

Kuigi paljud on väitnud, et vaktsiinipreparaatides sisalduvad kogused on kahju tekitamiseks liiga väikesed, jäävad faktid samaks: (1) need fragmendid on olemas, (2) neid manustatakse lipiidnanoosakeses, mis võimaldab DNA-l tõhusalt rakkudesse ja tuuma siseneda ning (3) nende fragmentide suurus võimaldab neil genoomi hõlpsasti integreeruda – eriti rakkude jagunemisel ja DNA loomulikul parandamisel. Kuna pole läbi viidud uuringuid, mis näitaksid, et nende lisandite kogus ei ole rakkude transfekteerimiseks piisav ja et need ei integreeru, on praegu puhas spekulatsioon, et seda ei saa juhtuda ega juhtugi. Teisisõnu, seni pole ükski uuring näidanud, et need lisandid on rakkudesse sisenemiseks või DNA-sse integreerumiseks liiga minimaalsed.

Pfizeri vaktsiini puhul sisaldavad mõned lisandid DNA järjestusi, mis on viiruse regulatiivsed elemendid, mis definitsiooni järgi mõjutavad geeniekspressiooni. Lisaks viitavad uued tõendid sellele, et Pfizeri vaktsiin sisaldab ka metüleeritud DNA-d, mis võib stimuleerida rakkudes rada nimega cGAS-STING. Seega võivad need DNA lisandid, vähemalt Pfizeri vaktsiini puhul, mitte ainult integreeruda, vaid neil võivad olla ka kaugeleulatuvad mõjud.

DNA integratsiooni sündmused vales genoomses kontekstis võivad põhimõtteliselt geeniekspressiooni düsreguleerida ja aidata kaasa rakkude transformatsioonile, eriti kui need on kombineeritud pikaajalise cGAS-STING raja aktiveerimise ja SV40 promootori geeni regulatsiooniga.

Molekulaarbioloogia nurgakiviks on võime kasutada lipiidnanoosakesi DNA transportimiseks rakkudesse. Selle vaieldamatu kõrvalmõju on see, et osa DNA-st integreerub. Ja kui see integreerub, on sellel võime muuta geenide ekspressiooni ja häirida geenide funktsiooni. Eeldada, et see ei saa juhtuda mRNA-vaktsiinides sisalduvate DNA-saasteainetega, on eksitav. Me lihtsalt ei tea, mis juhtub mRNA-vaktsiinides sisalduvate DNA-saasteainetega, kui need puutuvad kokku rakkudega (kas in vitro või in vivo). Puuduvad andmed, mis väitaksid, et see ei saa juhtuda ja et see ei juhtu pärast vaktsineerimist.

Peaaegu kõik molekulaarbioloogid nõustuvad, et lipiidnanosakestes DNA viimine rakkudesse kujutab endast DNA transfektsiooni – lihtsalt ja selgelt. Selle mehhanismi kaudu (ja SV40 promootori järjestuse ning transfekteeritud metüleeritud DNA integratsiooni mõjude kaudu) on teoreetiliselt võimalik, et õiges kontekstis võivad DNA saasteained käivitada või juhtida rakkude transformatsiooni. Lahtine küsimus on, kui sageli see juhtub ja kas see üldse toimub. Seni on vastus teadmata ja nagu mainitud, ei uuri keegi, kas ja kui sageli see juhtub. Seetõttu ei saa me praegu nende mehhanismide poolt ega vastu mingeid järeldusi teha.

Mehhanism 3: Immuunsüsteemi düsregulatsioon: Kõige usutavam seos

Kõige usutavam mehhanism, mis seob vaktsineerimise vähiga, eriti ajaliste seoste osas, hõlmab immuunsüsteemi. Mitmed eelretsenseeritud uuringud on dokumenteerinud immuunsüsteemi muutusi pärast korduvat mRNA vaktsineerimist, sealhulgas põletikuliste tsütokiinide taseme tõusu, T-rakkude ammendumist, suurenenud IgG4 antikehade tootmist ja mööduvat immunosupressiooni.

Immuunsüsteem toimib kriitilise väravavahina vähi vastu, tuvastades ja hävitades transformeerunud rakud enne, kui need saavad progresseeruda. See võib toimida ka tugeva kantserogeeni ja vähi tekitajana põletiku kujul, eriti kroonilise põletiku korral. Seega, kui immuunsüsteem on ajutiselt kahjustatud, düsreguleeritud või liiga reageeriv, võib ebaõnnestunud immuunjärelevalve ja kroonilise põletiku kombinatsioon mitte ainult põhjustada olemasolevate ebanormaalsete rakkude vohamist, vaid tegelikult soodustada nende täielikku neoplastilist transformatsiooni. See võib viia soodustatud ja isegi kiirenenud kasvaja tekkeni, mis on kirjeldatud ajaraamides kergesti jälgitav.

Ajastus ja vähi areng

Enamiku tahkete kasvajate areng võtab aastaid. Seetõttu on ebatõenäoline, et 6–12 kuu jooksul pärast vaktsineerimist tekkiv vähk (välja arvatud teatud lümfoomid, mis võivad esialgsest pahaloomulisest transformatsioonist areneda nädalate kuni mõne kuu jooksul) oleks mRNA-vaktsiini poolt mehhanismi 1 või 2 kaudu põhjustatud vallandajate tagajärg.

Isegi kui COVID-19 mRNA vaktsiin ei ole käivitav tegur, jäävad usutavad stsenaariumid, kus olemasolevate premalignsete või varjatud vähirakkude (mis on juba geneetiliselt ebastabiilsed ja valmis täielikuks neoplastiliseks transformatsiooniks) kasvu võivad kiirendada ogavalgu ettenägematud mõjud või haruldased DNA integratsiooni sündmused. Lisaks võib immuunsüsteemi düsregulatsioon (mehhanism 3) põhimõtteliselt vallandada või soodustada iga uinunud või mikroskoopilist vähki, mida immuunjärelevalve abil kontrolli all hoitakse.

Täheldatavad mustrid

Mitmed uuringud on dokumenteerinud mõõdetavaid muutusi immuunfunktsioonis pärast korduvat mRNA vaktsineerimist, sealhulgas põletikku, autoimmuunsust ja omandatud funktsionaalse immuunpuudulikkuse vormi. Neid muutusi on dokumenteeritud ka pikaajalise COVID-19 korral; seetõttu on oluline analüüsida andmete suundumusi ja mustreid vaktsineeritud ja vaktsineerimata isikute vahel, samuti vaktsineeritud ja vaktsineerimata pikaajaliste COVID-19 patsientide vahel.

Kuna immuunpuudulikkusega kaasneb sageli krooniline põletik, on mõlemal otsene mõju kasvaja jälgimisele ja kasvaja taluvusele. Seega on olemas signaale, mida võiks eeldada teiste omandatud immuunpuudulikkuse vormide (nt HIV või elundisiirdamise saajad) puhul täheldatud vähi ennustatavate mustrite põhjal. Neid vähke põhjustavad mehhanismid on hästi teada ja vähibioloogide seas laialdaselt tunnustatud.

Lümfoidsed vähid

Esimene ja kõige vahetum tähelepanek oleks lümfoidsete pahaloomuliste kasvajate, eriti mitte-Hodgkini lümfoomide (NHL), T-rakuliste lümfoomide ja agressiivsete B-rakuliste lümfoomide, näiteks Burkitti-laadsete või difuussete suurerakuliste B-rakuliste lümfoomide (DLBCL), sagenemine. Need vähid on tihedalt seotud immuunsüsteemi kontrollmehhanismide ja EBV onkogeneesiga. Immuunstressi või ammendumise tingimustes võivad latentse EBV-nakkusega B-rakud kontrolli alt väljuda, läbida klonaalse laienemise ja omandada täiendavaid genoomseid muutusi, mis on vajalikud täielikuks transformatsiooniks.

Immuunpuudulikkusega patsientidel tekivad sellised lümfoomid sageli immuunsüsteemi talitlushäirete ilmnemisel kuude jooksul. Seetõttu õigustaks sarnane ajaline dünaamika pärast korduvat mRNA vaktsineerimist või mis tahes püsivat immuunsüsteemi häiret hoolikat epidemioloogilist uurimist.

Tähelepanuväärne on see, et avaldatud haigusjuhtude aruannetes on vaktsineerimisjärgsete lümfoomide osakaal olnud ebaproportsionaalselt suur, hõlmates nii uusi juhtumeid kui ka remissiooni järgseid kiireid ägenemisi. Kas need tähelepanekud on juhus, aruandluse kallutatus või tõeline immuunsüsteemi häire, jääb teadmata. Siiski on muster ise bioloogiliselt kooskõlas sellega, mida me eeldaksime immuunsüsteemi jälgimise ebaõnnestumise korral.

Viirusega seotud vähid

Järgmine vähikategooria, mille esinemissageduse kasvu oodatakse, hõlmab viirusliku etioloogiaga kasvajaid, kuna nende esinemine on sageli tingitud immuunsüsteemi talitlushäiretest. Nende hulka kuuluvad Kaposi sarkoom, Merkeli rakuline kartsinoom, emakakaela ja orofarüngeaalne kartsinoom (HPV-indutseeritud) ning hepatotsellulaarne kartsinoom (HBV/HCV). Sellised kasvajad tekivad tavaliselt immunosupressiooni, kroonilise põletiku või mõlema kontekstis.

Nende vähivormide sagenemine, eriti inimestel, kellel puudub klassikaline immunosupressioon, võib viidata immuunredigeerimise hääbumisele, mille tulemuseks on peremeesorganismi ja viiruse tasakaalu kadumine. Latentsete HPV-infektsioonide immuunkontrolli langus võib kiirendada onkogeenset progresseerumist emakakaelas või orofarünksis. Samamoodi võib tsütotoksiliste T-rakkude aktiivsuse vähenemine viia subkliiniliste Merkeli rakkude või Kaposi kahjustuste avaldumiseni.

Leukeemiad ja müelodüsplastilised sündroomid

Mitmed ajalise seose uuringud on teatanud ägeda leukeemia ja müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) juhtudest pärast vaktsineerimist. Need pahaloomulised kasvajad on väga tundlikud põletikulise ja immunomoduleeriva keskkonna, samuti DNA terviklikkust mõjutavate keskkonnamõjude suhtes. Seetõttu on usutav, et püsiva immuunaktivatsiooni suurenemine, millele järgneb supressioon, võib kiirendada vananevas luuüdis juba esinevate preleukeemiliste kloonide laienemist. Samuti on usutav, et mRNA-vaktsiinides olevad DNA-saasteained võivad eelistatavalt integreeruda hematopoeetilistesse eelrakkudesse, mis on eriti haavatavad genotoksilise stressi suhtes. Integreerumine nende rakkude haavatavatesse genoomsetesse piirkondadesse võiks teoreetiliselt algatada leukeemilise transformatsiooni.

Kuigi selline klonaalne dünaamika võib populatsiooni tasandil olla peen, saab seda tuvastada pikisuunaliste uuringute abil, eriti kui see on jaotatud vanuse, vaktsineerimisajaloo ja immuunaktivatsiooni markerite järgi.

Agressiivsed või ebatavalised tahked kasvajad

Lõpuks võib eeldada haruldaste või ebatavaliselt agressiivsete tahkete kasvajate teket mRNA vaktsineerimise ajalises vahetus läheduses. Nende hulka võivad kuuluda kõrge astme glioomid, pankrease kartsinoomid, kiiresti prolifereeruvad sarkoomid, rinnavähk ja muud tahked kasvajad.

Rahvastiku tasandil avalduks seos vähi ja vaktsineerimise vahel tõenäoliselt hematoloogiliste vähkide (lümfoomid, leukeemiad) ja viirusega seotud vähkide ebaproportsionaalse suurenemisena võrreldes algtaseme suundumustega. Samuti võiks eeldada varasema algusega vähkide või kiiresti progresseeruvate või ravile resistentsete vähkide klastrite suurenemist lühikeste intervallidega pärast vaktsineerimist, kui süüdlaseks on krooniline põletik või T-rakkude ammendumine. Uinunud, varjatud, in situ kartsinoomid või mikrometastaasid võivad muutuda aktiivsemaks, kui immuunjärelevalve on nõrgenenud või kui põletikulised tsütokiinid muudavad strooma mikrokeskkonda. Need võivad kergesti avalduda 12–36 kuu jooksul pärast vaktsineerimist.

Kuigi ükski neist mustritest ei tõestaks põhjuslikku seost, ei tohiks sellist mustrit pelga juhusena kõrvale jätta. Muud keskkonnamõjud, näiteks tubakas, asbest ja endokriinseid funktsioone kahjustavad kemikaalid, on seostatud vähiga. Esialgseid hoiatusi võeti skeptiliselt vastu, kuid kõigis neis näidetes näitasid ranged uuringud, vaatlused ja eksperimentaalsed uuringud nende põhjuslikku seost. Sama põhimõtet tuleks rakendada ka siin. Teadlastele tuleb anda võimalus neid analüüse korrata ja laiendada, ilma tsensuuri, isikliku või professionaalse kättemaksuta.

Nende potentsiaalsete mehhanismide hindamine ja kvantifitseerimine peab saama uurimisprioriteediks, kui tahame mõista üha kasvavat arvu aruandeid, mis seovad vähi teket Covid-19 vaktsineerimisega, ning teha kindlaks, kas need seosed peegeldavad tegelikke põhjuslikke seoseid.

Pikaajalised populatsioonipõhised uuringud on olulised, et teha kindlaks, kas teatud vähivormid, eriti haruldased või agressiivsed alatüübid, esinevad vaktsineeritud inimestel sagedamini kui vaktsineerimata inimestel. Seetõttu on rahvatervise huvides hädavajalik, et teadusringkonnad ja reguleerivad asutused kohustuksid neid küsimusi põhjalikult ja erapooletult uurima.

*

Dr Charlotte Kuperwasser on silmapaistev professor Tuftsi Ülikooli Meditsiinikooli Arengu-, Molekulaar- ja Keemilise Bioloogia osakonnas ning Tuftsi Ülikooli Tuftsi Konvergentsi Laboratooriumi direktor. Dr Kuperwasser on rahvusvaheliselt tunnustatud oma teadmiste poolest piimanäärme bioloogia, rinnavähi ja ennetamise valdkonnas. Ta on immuniseerimistavade nõuandekogu liige.