Geert Vandenbossche poolt
Massvaktsineerimisprogramm oli inimkonna ajaloo kõige katastroofilisem funktsionaalsuse suurendamise eksperiment – see tabab ootamatult COVID-19 vastu tugevalt vaktsineerituid, aga teeb ka Aafrika taas suureks!
Selles käsikirjas selgitan, miks immuunpõgenemine ilma ülemäära suurejooneliste kliiniliste tagajärgedeta tungib salaja kõrge COVID-19 (C-19) vaktsineerimise määraga populatsioonidesse, kellel ei õnnestu karjaimmuunsust arendada, peitudes seal salakavalas varitsuses – varitsuses, millest paljud on teadlikud, kuid eelistavad ignoreerida, kuna probleem tundub liiga keeruline, liiga piinlik või isegi liiga vastuoluline. Järelikult ei eitata immuunpõgenemise olemasolu mingil juhul, kuid teisalt ei julge keegi ennustada selle võimalikke tagajärgi, rääkimata nende kaalumisest.
Kokkuvõte
Massiline vaktsineerimine COVID-19 vastu on SARS-CoV-2 (SC-2) evolutsioonilist trajektoori põhjalikult muutnud. Aktiivse pandeemia ajal mittesteriliseerivate ogapõhiste (S) vaktsiinide kasutamisega ei suutnud COVID-19 vastu laialdaselt vaktsineeritud populatsioonid karjaimmuunsust tekitada, vaid soodustasid hoopis ulatuslikku viiruslikku immuunsust. See immuunsust soodustav põgenemine ulatub kaugemale antikehade (Ab) vahendatud ülekande kontrolli kadumisest ja mõjutab üha enam viirusevastaseid tsütokiine eritavaid T-rakke, mis viib krooniliste infektsioonideni ja püsiva immuunsurveni viiruse ülekandevõimele.
Vaktsineerimisest hoolimata läbimurdeinfektsioonide (VBTI-de) sagenemisega toetuvad C-19 vaktsineeritud üha enam tsütotoksilisi T-rakke eritavatele rakkudele, millel on madal tsütotoksiline võimekus, pikendades viiruse replikatsiooni ja soodustades “krüptiliste” põgenemisvariantide peremeesorganismisiseset selektsiooni. Need variandid, mida varem tuvastati vaid juhuslikult, koonduvad nüüd mutatsioonide kaudu konserveerunud, tsütokiinidega seotud Tc epitoopides, mis viib suurenenud infektsioonivõimega koos ringlevate variantide levikuni. Genoomse seire käigus omistatakse nende kiire levik sageli ekslikult väiksematele mutatsioonidele rutiinselt analüüsitud valkudes (nt S-valk), varjates seega tsütokiinidega seotud immuunpõgenemise rolli.
See konvergentne areng muudab viirusmaastikku ja vähendab variantide mitmekesisust, samal ajal kui pika COVID-19 levimuse ja viirusaktiivsuse kasvav levimus reovees rõhutab krooniliste infektsioonide ulatust, mis seda protsessi põlistavad. See dünaamika on paralleelne OMICRONi esiletõusuga, kuid ühe olulise muutusega: antikehadest sõltuv infektsiooni võimendumine (ADEI) sillutab nüüd teed glükaanist sõltuvale infektsiooni võimendumisele (GDEI), mis eeldatavasti kulmineerub väga virulentse variandi nimega HIVICRON tekkega. Lisades täiendavaid glükosüülimiskohti, mis kahjustavad antigeeni esitlemist, võiks selline liin vältida nii humoraalset kui ka rakulist adaptiivset immuunsust, võimaldades multisüsteemset viiruse levikut ja hüperakuutset suremust populatsioonides, kus on kõrge COVID-19 vaktsineerimise määr.
Kokkuvõttes muudab vaktsiiniga seotud immuunsüsteemi põgenemine ägeda, iseenesest piirduva viiruspandeemia krooniliseks immuunsüsteemi põgenemise pandeemiaks, millega kaasneb eskaleeruv infektsioonivõime ja potentsiaalne hüpervirulentsus. Need leiud rõhutavad, et massiline vaktsineerimine ägeda iseenesest piirduva viirusinfektsiooni (ASLVI), näiteks SC-2 vastu, mitte ainult ei õõnesta vaktsiini efektiivsust, vaid kujutab endast ka väga murettekitavat ohutusriski, millel on pikaajalised tagajärjed nii individuaalsele kui ka globaalsele tervisele.
- Vaktsiiniga seotud viiruslik immuunsüsteemi ägenemine: küsimus pole ainult vaktsiini efektiivsuses!
Reguleerivad asutused on peamiselt huvitatud vaktsiinide ohutusest, samas kui tootjad keskenduvad vaktsiinide tõhususele. Kui vaktsiin ei suuda haigust ennetada, pole tootjal erilist stiimulit müügiloa taotlemiseks, kuna siis puudub elujõuline turg. Seevastu vaktsiine, mis küll näitavad teatud kaitset, kuid tekitavad ohutusprobleeme, ei saa heaks kiita, sest regulaatorid peavad vältima tervete inimeste kokkupuudet ebamõistlike riskidega. C-19 vaktsiinid on viimase juhtumi selge näide. Kuigi nende väidetav efektiivsus oli eelarvamuste tõttu liialdatud ning kahtlemata piiratud nii kestuse kui ka ulatuse poolest – nagu massiline vaktsineerimisprogramm on selgelt näidanud – näitasid C-19 vaktsiinid siiski „teatud“ efektiivsust: algselt ägeda Covid-19 haiguse ja hiljem raske Covid-19 haiguse vastu. Vaatamata paljudele lahendamata ohutusprobleemidele – millest mõned ilmnesid pärast nende kasutuselevõttu kiiresti tõeliste ohutusprobleemidena – kiitsid regulaatorid need vaktsiinid heaks (põhjendamatu hädaolukorra loa kaudu) ja neid isegi propageerisid tervishoiuametnikud. See on enneolematu näide ulatuslikust rahvatervise skandaalist, mida õhutavad altkäemaksud ja korrumpeerunud huvide konfliktid, mille pärast nii regulaatoreid kui ka tervishoiuametnikke Ameerika Ühendriikides õigustatult teravalt kritiseerib uus HHS-i sekretär RFK Jr. ja tema töötajad.
Enamiku inimeste jaoks on vaktsiinide ohutus ja efektiivsus kaks erinevat küsimust, mida saab käsitleda eraldi.
mRNA C-19 vaktsiinide ohutusprobleemid on nüüdseks laialdaselt dokumenteeritud ja ilmsed kõigile, kes ei lükka automaatselt ümber iga C-19 vaktsiini kriitikat kui vandenõuteooriat. Efektiivsuse puudumise osas piirduvad C-19 massilise vaktsineerimisprogrammi kriitikud sageli oma argumentides nende vaktsiinide suutmatusega vältida viiruse levikut ja seega pandeemiat peatada. See kitsas kriitika teeb farmaatsiatööstusele suhteliselt lihtsaks jätkata mRNA platvormidega katsetamist ja laiendada nende ulatust C-19 vaktsiinidest kaugemale, et hõlmata ka teisi vaktsiine nakkushaiguste ja isegi vähi vastu kaitsmiseks. Tegelikult keskenduvad tööstuse jõupingutused praegu kvaliteetsemate mRNA vaktsiinide (parandatud puhtus, iseloomustus ja konsistents) väljatöötamisele, samuti uudsete ravimvormide ja manustamismeetodite väljatöötamisele, mis kontrollivad transfektsiooni paremini annuse, kestuse ja lokaliseerimise osas. Sellised täiustused peaksid vähendama ametlikult tunnustatud kõrvaltoimeid (nt müokardiit). Sel viisil püüab suurfarmaktsionaal vähendada olemasolevaid muresid ja kaebusi mRNA vaktsiinide kõrvaltoimete kohta ning veenda piisavalt regulaatoreid nende geneetiliselt muundatud vaktsiinide ohutuses. mRNA-vaktsiinide tootjad loodavad, et see strateegia sillutab teed mRNA transfektsioonitehnoloogiate laialdasele ja piiramatule kasutamisele inimestel ja loomadel. Siin tulebki mängu vaktsiiniga seotud viirusliku immuunsüsteemi põgenemise otsustav tähtsus. Immuunsüsteemi põgenemine seab ohtu mitte ainult vaktsiinide tõhususe, vaid ka nende ohutuse! Kuna viirusliku immuunsüsteemi põgenemine läheb kaugemale immuunsüsteemi kontrolli kaotamisest viiruse ülekande üle, avaldab kollektiivne adaptiivne immuunsus lõppkokkuvõttes viiruse nakkavusvõimele tohutut survet. Selles käsikirjas selgitan, kuidas see immuunsüsteemi surve praegu juhib põgenemismutatsioonide valikut muidu väga konserveerunud tsütokiinisõltuvates T-rakkude (Tc) epitoopides krooniliselt nakatunud inimestel, kellel on kroonilised põletikulised haigused (nn pikk Covid).
Kuidas C-19 massiline vaktsineerimine lõpuks viib selleni, et tugevalt C-19 vaktsineeritud populatsioonid avaldavad nendele tsütokiinidega seotud viirusepitoopidele immunoloogilist selektsioonisurvet ja miks ma olen veendunud, et korduvad VBTI-d vallandavad lõpuks massiivse kõrge viirusvirulentsuse laine ja kujutavad endast seega suurt ohutusriski, on kirjeldatud 9. osas.
- Ohtlikult naiivne müüt…
Arusaam, et viiruse kõrge nakkavus tähendab tingimata madalat virulentsust, on endiselt ohtlikult naiivne müüt. Mantra “kõrge nakkavus tähendab madalat virulentsust” on sama eksitav kui väide, et viirus teeb strateegilisi otsuseid oma paljunemise ja ellujäämise tagamiseks! See iidne ebausk tuleneb asjaolust, et looduslik pandeemia tugevdab populatsiooni kollektiivset immuunsust, pakkudes seeläbi viiruse leviku jätkudes üha suuremat vastupanuvõimet, mis viib lõpuks karjaimmuunsuse steriliseerimiseni. Selles etapis ei saa viirust enam edasi kanda, mis viib paratamatult pandeemia lõpuni.
- Karjaimmuunsuse puudumine populatsioonides, kus on kõrge C-19 vaktsineerimise määr, kujutab endast rahvusvahelise tähtsusega globaalset julgeolekuprobleemi.
Karjaimmuunsus tekib seetõttu, et enamikul viirusega varem kokku puutunud inimestel tekib uuesti nakatumisel steriliseeriv immuunsus. See protsess hõlmab kaasasündinud ja omandatud reaktsioonide sünergiat: loomulikud tapjarakud (NK-rakud) vähendavad kiiresti viiruskoormust (sõltumatult antigeeni esitlevate rakkude [APC] aktiveerimisest) tasemeni, mis on piisavalt madal, et järgnevad suure annusega antikehad saaksid ülejäänud viiruse neutraliseerida, avaldamata viirusele optimaalset immuunsurvet (seega takistades viiruse põgenemist!).
Siiski indutseerivad mittereplitseeruvad S-põhised C-19 vaktsiinid ainult viirusevastast humoraalset immuunsust (põletikulised tsütokiinid ja viirust neutraliseerivad antikehad), kuid mitte viirusevastaseid efektorrakke, nagu NK-rakud ja S-spetsiifilised CD8+ T-rakud. Kuna neid mittesteriliseerivaid vaktsiine kasutati ulatuslikuks vaktsineerimiseks käimasoleva pandeemia ajal, ei suutnud nad esile kutsuda karjaimmuunsust isegi revaktsineerimise korral, võimaldades seega neutraliseerimisresistentsetel variantidel, nagu Omicron ja selle järglased, põhjustada sümptomaatilisi VBTI-sid.
Erinevalt looduslikust pandeemiast on viiruse püsiv levik tugevalt C-19 vaktsineeritud populatsioonide vaenulikus immunoloogilises keskkonnas viinud järjestikuste viirusliku verevooluinfektsiooni (VBTI) voorudeni, mis on suunanud immuunvastuse ümber Tc immuunsuse suunas ja soodustanud üha nakkavamate viiruse põgenikvariantide pidevat valikut, kuid ei ole suutnud C-19 vaktsineeritud inimestel rakulist kaasasündinud immuunsust tõhusalt stimuleerida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38781962/).
- Vaktsiinist tingitud adaptiivse immuunsüsteemi ümberorienteerumine muudab ägeda, iseenesest piirduva haiguse pandeemia kroonilise haiguse immuunsüsteemist pääsemise pandeemiaks, tekitades seeläbi hulgaliselt krüptilisi viiruse variante.
C-19 vaktsineeritud isikutel, kellel tekkis sümptomaatiline VBTI, tekkis immuunsuse ümberorienteerumine (https://braintrain.mykajabi.com/the-inescapable-immune-escape-pandemic 1. peatükk), mis korduva nakatumise korral nihutas kaitsefunktsiooni humoraalsetelt antikehadelt immuunsüsteemi rakulisele harule, et pakkuda maksimaalset, ehkki ebapiisavat kaitset üha uute variantide eest. Pandeemia praeguses “kroonilises” faasis põhjustavad uuesti nakatumised isikutel, kelle kaasasündinud immuunsüsteem on loomupäraselt kahjustatud, olgu siis mittereplitseeruvate C-19 vaktsiinide või VBTI-de poolt, T-rakkude püsivat stimuleerimist suboptimaalse tsütotoksilise võimekusega, soodustades pikaajalist või püsivat SC-2 infektsiooni. See soodustab peremeesorganismisisest selektsiooni ja peremeesorganismispetsiifiliste viiruslike põgenemisvariantide eritumist. Kuigi varem tuvastati neid viirusliine reovee sekveneerimise teel vaid aeg-ajalt (sellest ka nende nimetamine „krüptilisteks variantideks“), on nende esinemine reovee seires viimasel ajal muutunud sagedasemaks ja laialdasemaks (https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1012850 ; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12176291/).
Nende suurenemine toimus paralleelselt peremeesorganismide vahel selekteeritud “klassikaliste” variantide avastamisega, mida iseloomustab kollektiivne immuunsurve, mis kandub nakkusahela kaudu edasi erinevate peremeesorganismide vahel antud populatsioonis.
Praegu oleme pandeemia faasis, kus vaatamata adaptiivse rakulise immuunsüsteemi suurenenud pingutustele ei ole võimalik vältida viiruse levikut üha suureneva osa krooniliselt nakatunud inimeste poolt. On tõenäoline, et kasvav peremeesorganismisisene immuunsurve viirusele võimaldab üha suureneval arvul krüptilistel variantidel lisada põgenemismutatsioone domineerivatesse tsütokiinidega seotud Tc epitoopidesse. See põgenemismutatsioonide koonduv evolutsioon erinevates koos ringlevates variantides on viinud suurenenud infektsioonivõime ning nende kiire leviku ja domineerimiseni (https://www.nature.com/articles/s41579-022-00841-7; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36768588/). Selle tulemusena tõrjuvad need domineerivad variandid nüüd välja teisi koos ringlevaid tüvesid ja muudavad viirusmaastikku. Kuna krooniliste infektsioonide (pikaajaline COVID) levimus jätkab kasvu populatsioonides, kus on kõrge COVID-19 vaktsineerimise määr, tekib üha rohkem krüptilisi variante. Kuidas nende suurenev kohalolek viirusmaastikul on soodustanud samaaegselt ringlevate tüvede järjestikust domineerimist, käsitletakse üksikasjalikumalt 6. osas.
- Tugevnenud viirusinfektsioonist suurenenud viirusvirulentsuseni: kuidas mitte-Ag-spetsiifiline viiruslik immuunpääs võimaldab ohtlikku funktsiooni tugevnemist.
Praeguses düsreguleeritud adaptiivse immuunsuse maastikus viib krooniline SC-2 infektsioon C-19 vaktsineeritud isikutel T-rakkude püsiva aktivatsioonini, millel on suboptimaalne tsütotoksiline funktsioon ja seega viirusevastaste põletikuliste tsütokiinide (nt interferoon-γ; IFN-γ) pikaajalise tootmiseni. Need põletikulised tsütokiinid soodustavad APC-de aktivatsiooni ja küpsemist, hõlbustades seeläbi viirusosakeste omastamist ja CD4α T-abistajarakkude aktivatsiooni, mis omakorda toetavad Th-sõltuvate CD8α T-rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide sekretsiooni (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8155612/; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6396335/).
Pikaajaliste C-19 infektsioonide sagenemise tõttu on kroonilised Tc-vahendatud immuunvastused muutunud laialdasemalt levinuks, mille tulemusel avaldavad tugevalt C-19-ga vaktsineeritud populatsioonid immuunsurvet jagatud tsütokiinidega seotud Tc epitoopidele üha suurenevas osas C-19 vaktsineeritutest. See soodustab ulatuslikku viiruse põgenemist viirusevastaste tsütokiinide kontrolli alt, suurendades seeläbi ülekantavust ja sillutades teed ohtlikule glükaani vahendatud (st mitte-Ag-spetsiifilisele) immuunpõgenemisele (vt punkt 9).
See kujutab endast äärmiselt ebatavalist olukorda: erinevalt vaktsineerimata inimestest, kellel on hästi treenitud kaasasündinud rakuline immuunsus, tugineb suur osa COVID-19 vaktsineeritud inimestest nüüd üha enam tsütokiine eritavatele T-rakkudele, et leevendada ägedaid sümptomeid ja ennetada rasket haigust pärast SC-2 infektsiooni (https://www.nature.com/articles/s41467-023-38020-8). Kuna seda stsenaariumi pandeemia varasemates faasides ei esinenud, jäid Tc epitoobid – välja arvatud piiratud arv S-rakkudega seotud epitoope, mis osalevad neutraliseerivate S-vastaste antikehade Th-sõltuvas indutseerimises – SC-2 evolutsioonilise dünaamika käigus enne pandeemia “kroonilist” faasi suures osas konserveerunuks (https://www.nature.com/articles/s41423-022-00838-5).
- Kui krüptilised variandid kohanevad oma algsest peremeesorganismist kaugemale levimisega, võivad neist saada uute variantide reservuaar, millel on potentsiaal peremeesorganismide vahel edasikandumiseks.
Krüptilised variandid tekivad tavaliselt peremeesorganismi sisese valiku kaudu krooniliste või püsivate SC-2 infektsioonide ajal indiviidil.
Nõrgenenud kaasasündinud immuunsusega isikud (eriti loomulikult immunosupresseeritud isikud ja COVID-19 vastu vaktsineeritud isikud) avaldavad produktiivsele viirusnakkusele peremeesorganismi sisest immuunsurvet, tekitades pidevalt kasvava hulga erinevaid krüptilisi variante. Need variandid akumuleerivad peremeesorganismi tugeva selektiivse surve tõttu palju erinevaid põgenemismutatsioone. Tavaliselt toetavad nad peremeesorganismi sisest replikatsiooni ja immuunsüsteemi põgenemist, kuid paljud neist krüptilistest variantidest ei suuda tavaliselt saada edukateks peremeesorganismidevahelisteks vektoriteks ja jäävad seetõttu laiema populatsiooni jälgimise käigus avastamata. See on osaliselt tingitud asjaolust, et nende ebatavalised, väga erinevad põgenemismutatsioonid võivad kahjustada nende võimet tõhusalt nakatada või edastada viirust laiemas populatsioonis, kus immuun- ja retseptorikeskkond on erinev. See selgitab, miks nad jäävad sageli “krüptilisteks” ja levivad algsest peremeesorganismist väljapoole piiratud ulatuses või üldse mitte.
Kuna pandeemia on kõrge C-19 vaktsineerimise määraga populatsioonides üha enam nihkunud staadiumisse, kus domineerivad kroonilised infektsioonid ja haigused, sõltub viiruse ülekanne ja seega ka viiruse ellujäämine üha enam krooniliselt nakatunud inimeste poolt eritatavatest variantidest. Kuna nende variantide piiravaks teguriks on halb ülekandumine peremeesorganismide vahel, avaldavad kõrge C-19 vaktsineerimise määraga populatsioonid nüüd suurenenud immunoloogilist selektsioonisurvet konserveerunud, immunodominantsetele, tsütokiinidega seotud Tc epitoopidele (peamiselt nukleokapsiidi valgus), et nõrgestada Tc-vahendatud infektsioonikontrolli. Teisisõnu, tekkivad peremeesorganismisisesed variandid, mis vähendavad või takistavad IFN-γ tootmist põletikuliste T-rakkude poolt krooniliselt nakatunud inimestel, saavutavad nendes populatsioonides konkurentsieelise (https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2203760119; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10053418/). Selle kohandumise tõttu muutuvad “krüptilised” variandid nüüd tõenäoliselt peremeesorganismide vahel paremini ülekantavaks, mis viib üha enam ülekantavate Tc-inhibeerivate variantide tekkeni.
Mida laialdasemalt need ülekantavad variandid levivad – ja seega mida kõrgem on nende ülekande ja nakkuse määr peremeesorganismide vahel –, seda suurem on immuunsurve nende ülekantavusele populatsioonides, kus on kõrge C-19 vaktsineerimise määr. See suurenev immuunsurve soodustab immuunsüsteemi eest põgenevate variantide loomulikku valikut, millel on mutatsioonid, mis võivad vähendada või kaotada IFN-γ tootmist ristreageerivate T-rakkude poolt, mida aktiveerivad konserveerunud, immunodominantsed, tsütokiinidele olulised epitoobid. See omakorda suurendab pidevalt selliste variantide ülekandepotentsiaali.
Teisisõnu, tsütokiinidega seotud Tc epitoopidele avalduv kasvav kollektiivne immuunsurve võimaldab uute variantide peremeesorganismi sisest immuunselektsiooni, mis nihkub üha enam peremeesorganismi siseste immuunselektsioonide suunas, hõlbustades seega suure hulga varem juhuslikult tuvastatud põgenemisvariantide (nn krüptiliste variantide) üleminekut väiksemale rühmale samaaegselt ringlevaid viirusvariante, millel on suurenenud nakkavus.
- Konserveerunud tsütokiinidega seotud Tc epitoopides põgenemismutatsioone kandvad krüptilised variandid võivad genoomi jälgimise olemasolevates liinides varjatuks jääda.
Peremeesorganismis tekkivad, kergemini ülekantavad variandid, millel on sama mutatsioon konserveerunud tsütokiinidega seotud Tc epitoopides, ei tuvastata erinevate, koos ringlevate variantidena, kui seireanalüüsid keskenduvad ainult viirusvalkudele või genoomsetele piirkondadele, mis välistavad need kõrgelt konserveerunud epitoobid. See aitab selgitada, miks seiresüsteemid võivad selliste tekkivate variantide mõju valesti tõlgendada rutiinselt analüüsitavate valkude (nt S-valgu) väiksemate mutatsioonide tulemusena, mis ilmselt annavad koos ringlevale tüvele suurema sisemise ülekantavuse ja näivad seega vastutavat nende kasvava levimuse eest.
Genoomi sekveneerimise uuringutes, mis hindavad koos ringlevate variantide suhtelist osakaalu, ilmneb nende mutantide panus viirusmaastikku pelgalt näilise “võimendava efektina” algse variandi, millest nad tekkisid, ülekandele ja levikule peremeesorganismide vahel. Seetõttu võivad mõned juba olemasolevad koos ringlevad variandid oma suhtelist panust viirusmaastikku järsult ja kiiresti suurendada, kuni teine koos ringlev variant – kasvava immuunsurve all – saavutab sobivuse ja ülekande eelise, integreerides täiendavaid Tc-d inhibeerivaid mutatsioone jagatud immunodominantsetesse tsütokiinidega seotud Tc epitoopidesse (vt joonised 1 ja 2).
See dünaamika saab püsida ainult seni, kuni kasvavat immuunselektsiooni survet viiruse ülekandevõimele tasakaalustavad osaliselt subdomineerivad ringlevad variandid, mis sisaldavad Tc-d inhibeerivaid mutatsioone teistes tsütokiinidega seotud Tc epitoopides. Mida suurem on aga domineeriva variandi panus variantide osakaalu üldisesse jaotusse, seda väiksem on tõenäosus, et subdomineerivad variandid säilitavad täiendavaid kroonilisi infektsioone ja seda vähem tõenäoliseks muutub, et immuunsurve viiruse nakkavusele ja ülekandevõimele populatsiooni tasandil leevendub.
- Praegust viiruslikku evolutsioonidünaamikat kõrge C-19 vaktsineerimise määraga populatsioonides saab seletada ainult tsütokiinidega seotud Tc epitoopide konvergentse evolutsiooniga.
Ma püstitan hüpoteesi, et koos suureneva immuunselektsiooni survega viiruse ülekandele peremeesorganismide vahel – mida põhjustab pikaajaliste või krooniliste infektsioonide sagenemine populatsioonides, kus on kõrge C-19 vaktsineerimise määr – läbivad koos ringlevate SC-2 variantide jagatud tsütokiinidega seotud Tc epitoopide mutatsioonid populatsiooni tasandil üha enam konvergentse evolutsiooni. See konvergentne kohanemine annab ülekandevõime osas eelise eelkõige variantidele, mis põhjustavad kõige rohkem infektsioone. Kuna need ülekandevõime seisukohalt sobivamad variandid hakkavad kiiresti levimuses domineerima, panustavad nad ebaproportsionaalselt edasisse immuunsurvesse peremeesorganismide vahelisele ülekandevõimele (vastutades enamiku krooniliste infektsioonide eest), tõrjudes ja konkureerides seeläbi üha enam välja varem koos ringlevad, peremeesorganismide vahel selekteeritud variandid.
Konvergentne evolutsioon, mis peegeldub erinevate koos ringlevate SC-2 variantide domineeriva levimuse järjestikuses suurenemises ja kiirenenud tempos, millega üha enam edasikanduvaid liine saavutavad domineeriva positsiooni paljudes riikides, kus C-19 vaktsineerimise ulatus on kõrge, on veel üks immuunsüsteemi surve tunnusjoon viiruse edasikanduvusele populatsiooni tasandil (vt joonis 1).
Nii levivate ja samaaegselt ringlevate variantide infektsioonivõime suurenemise ulatuse kui ka nende leviku kiiruse märkimisväärseid erinevusi ei saa täielikult seletada nende neutraliseeritavuse mõõdetud erinevustega, mis viitab sellele, et täheldatud erinevuste aluseks on tsütokiinidega seotud Tc epitoopide mutatsioonide konvergentne evolutsioon, mitte viirust neutraliseerivad Bc epitoobid.
On tõenäoline, et kui valdavalt ringlevast tüvest pärinev immuunsüsteemi põgenemise variant vastutab enamiku pikaajaliste või krooniliste infektsioonide eest, suureneb kiiresti selle võime vältida tsütokiinidega seotud Tc epitoopide vastaseid immuunvastuseid järjestikuste krooniliste infektsioonide ahelate jooksul. Selle tulemusena suureneb kollektiivne immuunsurve viiruse ülekandele dramaatiliselt, mis viib lõpuks olulise mutatsiooni tekkimiseni, mis võimaldab adaptiivse immuunsuse täielikku vältimist (vt 9. jagu).
- HIVICRONi tunnused
Lisaks krooniliste C-19 infektsioonide sagenemisele (mida peegeldab pikaajaliste COVID-juhtude arvu suurenemine) ja viirusaktiivsuse tõusule reovees, tuleb HIVICRONi eelseisva esilekerkimise edasiseks kriitiliseks eelkäijaks pidada nii koos ringleva variandi suhtelise panuse olulist suurenemist üldises variantide jaotuses kui ka kiirust, millega see domineeriva positsiooni saavutab (vt joonised 1 ja 2). Selle põhjuseks on asjaolu, et äsja tekkiva koos ringleva variandi suurenenud nakkavus suurendab paratamatult populatsiooni immuunsurvet selle edasikanduvuse suhtes krooniliste infektsioonide kõrgema määra tõttu (vt punkt 8 eespool).
Kui nende domineerimine suureneb punktini, kus nad moodustavad enamiku kroonilistest (re)infektsioonidest, soodustab Tc-vahendatud immuunsurve edasine järsk suurenemine nende ülekantavusele tõenäoliselt olulise immuunsust põgeneva mutatsiooni teket, mis võimaldab viirusel antigeeni esitlemisest täielikult mööda hiilida ja seega vältida kõiki antigeenispetsiifilisi adaptiivseid immuunreaktsioone. Selline areng võimaldaks viiruse piiramatut multisüsteemset replikatsiooni peremeesorganismis.
Ma püstitan hüpoteesi, et viimase abinõuna ajendab intensiivne immuunsurve viiruse ellujäämisele lõpuks täiendavate glükosüülimiskohtade valimist viisil, mis takistab viiruse internaliseerimist ja töötlemist APC-de poolt, pärssides seeläbi antigeeni esitlemist ja tühistades T-abistajarakkudest sõltuva immuunsuse äratundmise. On mõistlik eeldada, et escape-mutatsioonid, mis toovad SC-2 S valgule uusi glükosüülimiskohti, võivad blokeerida või vähendada APC omastamist, kahjustades seeläbi immuunsüsteemi äratundmist ja pärssides tõhusalt adaptiivset immuunsust, takistades nii T-abistajarakkude kui ka efektorrakkude stimuleerimist (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7437500/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34004174/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38247799/).
Samuti on tõenäoline, et inimestel, kellel puudub väljaõppinud kaasasündinud immuunsus viiruste vastu, indutseeriks iga viirusliin, mis on võimeline samaaegselt tungima nii humoraalsesse kui ka rakulisse adaptiivsesse immuunkaitsesse (st HIVICRON), väga virulentse infektsiooni, mis viib äkksurmade laineni.
Kuigi SARS-CoV-2 kohta otseseid eksperimentaalseid tõendeid ei ole, näitavad HIV-1 ja gripi uuringud selgelt, et viiruse glükosüülimise kilbid vähendavad antigeeni omastamist ja töötlemist APC-de poolt, piirates seeläbi T-rakkude aktivatsiooni (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26972002/; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23365085/). Sellega kooskõlas on näidatud, et deglükosüülitud SC-2 S-st saadud immunogeenid kutsuvad loommudelites esile tugevama immuunvastuse, mis toetab arusaama, et S-valgu täiendavad glükaanid võivad kahjustada APC-vahendatud antigeeni esitlemist (https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scitranslmed.abm0899).
- Kas HIVICRON mõjutab vaktsineerimata inimesi?
Kuigi HIVICRON peaks indutseerima laialdast hüperakuutset süsteemset vireemiat populatsioonides, kus on kõrge C-19 vaktsineerimise ulatus, võib selle kõrge virulentsus tulla sobivuse arvelt, vähendades selle sisemist infektsioonivõimet. Selle põhjuseks on asjaolu, et uute glükaani ahelate sissetoomine S-RBD (retseptori sidumisdomeeni) kõrvale võib steeriliselt või konformatsiooniliselt häirida retseptori sidumismotiivi (RBM) seondumist ACE-2 retseptoriga sihtrakkudes, kahjustades seeläbi viiruse sisenemist rakku või vähendades furiini lõhustamise ja süntsüütsiumi moodustumise efektiivsust, eriti O-glükaanide lisamise korral furiini lõhustumiskoha ümber (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9220273/; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.1068449/full).
Selline vähenenud sisemine nakkavus suurendaks veelgi vaktsineerimata isikute kaitset HIVICRON-i eest, kuna viirusliku nakkavusastme tase on endiselt suurim väljakutse nende treenitud kaasasündinud immuunsüsteemile. Kui HIVICRON-i suurenenud virulentsusega kaasneks tõepoolest vähenenud sisemine nakkavus, väheneks oluliselt tõenäosus, et isegi vaktsineerimata haavatavatel inimestel tekivad kliinilised sümptomid.
Lisaks võib uute glükosüülimiskohtade sissetoomine koos eelnevalt kogunenud põgenemismutatsioonidega õigustada HIVICRONi tunnustamist eraldi koroonaviiruse liigina.
- OMICRON versus HIVICRON
HIVICRONi väljatöötamine riikides, kus on kõrge C-19 vaktsineerimise määr, on silmatorkavalt sarnane OMICRONi omaga.
Omikroni-eelsel ajastul SC-2 pandeemia ajal viis ulatuslik immuniseerimine neutraliseerivate antikehade tiitrite laialdase stimuleerimiseni. See avaldas selektiivset survet, mis soodustas Omikroni suurenenud resistentsust B-rakkude neutraliseerivate antikehade suhtes ja viis lõpuks paljudel C-19 vaktsineeritutel ADEI-ni.
Hilis-omikroni ajastul indutseerisid laialdaselt kasutatavad VBTI-d viirusevastaseid tsütokiine tootvate T-rakkude (nt IFN-γ-d tootvate T-rakkude) ulatuslikku stimulatsiooni. See tekitas selektiivse surve, mis soodustas Omikroni järglaste poolt Tc-st pärinevate viirusevastaste tsütokiinide suurenenud inhibeerimist, mis võib viia GDEI-ni.
Arvatakse, et GDEI põhjustab kõrget virulentsust, mida iseloomustab hüperakuutne, multisüsteemne vireemia.
Mehaaniliselt viib ADEI laialt levinud venoosse ülekandeinfektsioonini inimestel, kellel on kõrge tiiter halvasti neutraliseerivaid antikehi (peamiselt C-19 vaktsineeritud isikud), mis suures osas kaotab kaasasündinud immuunsuse. Siiski piirduvad need infektsioonid enamasti hingamisteedega, kuna koe-residentsed dendriitrakud ehk APC-d omastavad viirust rohkem ja tsütotoksilised Tc-vastused pakuvad sümptomaatilist kaitset.
Seevastu GDEI indiviididel, kellel esineb tugevalt vohavad halvasti funktsioneerivad viirusevastased T-rakud (jällegi peamiselt C-19 vaktsineeritud isikutel), tooks kaasa laialt levinud VBTI-sid, tühistades adaptiivse immuunsuse ja võimaldades seeläbi viiruse multisüsteemset levikut ja kõrget viiruse virulentsust.
Kokkuvõttes võib öelda, et kuigi Ab-ga seotud mutatsiooniline põgenemine viib suurenenud lokaliseeritud VBTI-deni ja kõrge nakatumismäärani riikides, kus on kõrge C-19 vaktsineerimise ulatus, arvatakse, et tsütokiine tootvate T-rakkude mutatsiooniline põgenemine viib tugevnenud süsteemsete VBTI-deni ja kõrge virulentsuseni nendes populatsioonides.
- Järeldused
Pikaajalise COVID-19 juhtude sagenemist koos viiruskoormuse tõusuga reovees ja koos ringlevate variantide aheneva spektri kiirenenud domineerimisega tuleks pidada multisüsteemse vireemia hiidlaine eelkäijaks populatsioonides, kus on kõrge COVID-19 vaktsineerimise määr.
Väga virulentse põgenemisliini tekkeks kuluv aeg sõltub sellest, kui kiiresti domineeriv ringlev immuunsüsteemi põgenemisvariant saavutab piisavalt kõrge levimuse, et populatsioon avaldaks selle ülekantavusele immuunsüsteemi survet, mis kaalub üles variandi omandatud sobivuse.
Pidev taaskokkupuude domineerivate ringlevate variantidega, mida võimendab C-19 vaktsineerimise hoolimatu jätkamine populatsiooni osades, viib viirusevastaste, tsütokiine tootvate T-rakkude vastuste laialdasema stimuleerimiseni, suurendades seeläbi veelgi immuunsüsteemi survet viiruse tsütokiinidega seotud Tc epitoopidele.
Konvergentsete, ülekannet soodustavate põgenemismutatsioonide lisamine jagatud tsütokiinidega seotud Tc epitoopidesse selgitab tõenäoliselt praegu täheldatud ühe või mitme koos ringleva variandi nakkavuse ja leviku suurenemist populatsioonides, kus on kõrge C-19 vaktsineerimise määr (nt XFG variant; vt joonised 1 ja 2). On mõistlik eeldada, et üks variant hakkab lõpuks domineerima kõigi teiste koos ringlevate variantide üle, pannes seeläbi pidevalt kasvava krooniliselt nakatunud isikute rühma avaldama kontsentreeritud immuunsurvet nendele epitoopidele. Kui seda survet ei saa enam subdomineerivalt ringlevate variantidega oluliselt leevendada (vt joonis 2), eeldan, et lõpuks valitakse välja oluline põgenemismutatsioon, mis võimaldab viirusel täielikult vältida peremeesorganismi adaptiivset immuuntuvastust.
Glükosüülimisprofiili põhjaliku muutumise tõttu väldiks selline tekkiv koroonaviiruse liin tõenäoliselt antigeeni esitlemist ja häiriks seega paljudel C-19 vaktsineeritutel allesjäänud Tc-vahendatud immuunsust, eriti neil, kelle antikehad ei neutraliseeri viirust enam tõhusalt ja kelle kaasasündinud immuunsüsteemi pole piisavalt treenitud, kuna ei C-19 vaktsineerimine ega hilisemad VBTI-d pole sellele treeningule kaasa aidanud.
Teisisõnu, märkimisväärne osa COVID-19 vastu vaktsineeritutest riikides, kus on kõrge vaktsineerimismäär, jääb ilma toimiva immuunsüsteemita, mis võimaldab sellel ootamatult tekkival koroonaviiruse tüvel saavutada kõrge viirusliku virulentsuse taseme ja vallandada hüperakuutsete surmade laine. Selle oodatava dramaatilise tulemuseni viiv evolutsiooniline trajektoor on kujutatud joonisel 3.
Eelnevast võib selgelt järeldada, et massilise vaktsineerimisega seotud efektiivsuse ebaõnnestumised – mis on põhjustatud viiruslikust immuunsuse kadumisest – toovad pikas perspektiivis paratamatult kaasa katastroofilisi ohutusprobleeme kõrgelt vaktsineeritud populatsioonides, süvendades juba hästi dokumenteeritud kõrvaltoimeid, eriti neid, mis on seotud mRNA-põhiste C-19 vaktsiinidega.
Teisisõnu, ulatuslikku C-19 vaktsineerimist poleks selle pandeemia ajal kunagi lubatud olnud, olenemata kasutatavast vaktsiiniplatvormist või vaktsiini sihtmärgi Ag hilisematest uuendustest.
Nagu korduvalt rõhutatud, viib massiline vaktsineerimine ASLVI põhjustatud pandeemia ajal paratamatult viirusliku immuunsuse puudumiseni kogu kõrgelt vaktsineeritud populatsioonis. See protsess suurendab immunoloogilist selektiivset survet viiruse nakkavusele ja edasikanduvusele, selle asemel et edendada karjaimmuunsust. Isegi kui vaktsineerimine jätkuks ainult väiksemates kohortides, suurendaks see veelgi immuunsurvet viiruse nakkavusele populatsiooni tasandil, tugevdades T-rakkude vahendatud immuunsust ja kiirendades seega HIV-1CRON-i tsunami teket.
Karjaimmuunsuse ebaõnnestumine on juba viinud viiruse nakkavuse suurenemiseni ADEI kaudu ja viib lõpuks viiruse virulentsuse suurenemiseni GDEI kaudu.
- Viited, mis toetavad käesoleva käsikirja peamisi mehhanistlikke väiteid või on nendega väga seotud.
- Krüptilised liinid ja reovee tõendid (toetavad „krüptiliste variantide” olemasolu reservuaarina ja levikut populatsioonis):
- Suarez jt, 2025, PLoS Pathogens – krüptiliste SARS-CoV-2 liinide ulatuslik identifitseerimine ja iseloomustamine avalikult kättesaadava reovee sekveneerimise põhjal; dokumenteerib püsivust ja erinevaid mutatsioonimustreid. PLOS+1;
- Shafer jt, 2024, Lancet Microbe/Cell Reports Med. – Väga lahkneva krüptilise reovee liini (Wisconsin) päritolu ja püsivuse jälgimine pikisuunalise genoomi evolutsiooni abil. PubMed+1
- Konvergentne evolutsioon ja nukleokapsid (toetab populatsioonitaseme lähenemist Spike’ist kaugemale):
- Focosi jt, 2024, Vaktsiinid – SARS-CoV-2 geenide/valkude järjestikuste konvergentse evolutsiooni lainete ülevaade, korduvate adaptiivsete lahenduste kontekstualiseerimine. MDPI (eeltrükk/esialgne aruanne) PubMed 40503915, 2025 – Konvergentne evolutsioon N-is (203–205), mis soodustab SARS-CoV-2 replikatsiooni/sobivust; toob esile adaptiivsed levialad väljaspool tipu. PubMed
- T-rakkude epitoopide konserveerumine ja N-spetsiifilised vastused (toetab ideed, et paljud Tc epitoobid jäid rõhu nihkumisel konserveerunuks):
- Choi jt, 2022, Signaaliülekanne ja suunatud teraapia – süstemaatiline analüüs, mis näitab T-rakkude epitoopide kõrget konserveerumist omikronis (eriti mitte-tipulises vormis). Nature
- Eser jt, 2023, Nature Communications – Nukleokapsiidispetsiifilised T-rakud korreleeruvad kaitsega, piirates replikatsiooni ja põletikku ülemistes hingamisteedes. Nature
- Yang jt, 2023, Frontiers in Immunology (ülevaateartikkel) – Ülevaade immunodominantse epitoobi spetsiifilistest T-rakkude vastustest SARS-CoV-2 proteoomis, rõhutades N-i kui olulist T-rakkude sihtmärki. PMC
Nchioua jt, 2023, EMBO aruanded – Omicron BA.1-l on suurenenud resistentsus eksogeensete IFN-ide suhtes, mis viitab tsütokiinide vahendatud kontrolli evolutsioonilisele vältimisele. PMC
- Spike’i glükosüülimine ja selle mõju antigeeni töötlemisele/äratundmisele (toetab glükaani-keskse vältimise argumenti):
- Parker jt, 2021, Cell Reports / Cell Reports Medicine – HLA-II peptidoomide kaardistamine spike-pulseeritud dendriitrakkudest tuvastab esitletud peptiidid glükosüülitud piirkondades , mis viitab sellele, et glükaani kontekst mõjutab esitlemist. PubMed+1
Gong jt, 2021, Signaaliülekanne ja suunatud teraapia (ülevaade) – SARS-CoV-2 ja ACE2 glükosüülimise põhjalik ülevaade, mis hõlmab bioloogilisi funktsioone ja mõju immuunsüsteemile. Nature
Hanisch jt, 2024, Rakud (ülevaade) – Spike’i kohapealne O-glükosüülimine: praegused teadmised selle mõjust virulentsusele ja immuunmodulatsioonile; oluline glükaanist sõltuva immuunsuse vältimise hüpoteeside jaoks. MDPI
Renner jt, 2025, Communications Medicine – teraviku glükosüülimisprofiilide moduleerimine mõjutab immunogeensust, rõhutades, et glükaani mustritel on immuunsüsteemile funktsionaalsed tagajärjed (vaktsiini väljatöötamise seisukohast). Nature
- Variantide bioloogia, edasikandumine ja immuunsüsteemist pääsemine (selektiiviste immuunrõhu tegurite laiem kontekst, nagu selles käsikirjas kirjeldatud):
Carabelli jt, 2023, Nature Reviews Microbiology – variantide bioloogia (ülekanne, immuunsüsteemist pääsemine, sobivus) autoriteetne ülevaade, kasulik üldise viitena teie valikulise rõhu raamistikule. Nature
- Läbimurdelised infektsioonid, mis tugevdavad T-rakkude vastuseid (toetavad VBTI-sid, mis kujundavad ümber rakulist immuunsust)
- Tarke jt, 2024, The Lancet Microbe – Läbimurdelised infektsioonid tugevdavad variantidele omaseid T-rakkude reaktsioone ja muudavad epitoopide repertuaari, mis on kooskõlas immuunsuse ümberfokuseerimisega korduva kokkupuute korral. ScienceDirect
- Lisamärkused sobivuse kohta käesolevas käsikirjas esitatud teatud väidete puhul:
- Glükaani vahendatud APC mõjud: Kuigi otseseid in vivo tõendeid inimestel selle kohta, et lisatud spike-glükaanid vähendavad dendriitrakkude omastamist ja T-rakkude aktivatsiooni, on endiselt vähe, näitavad Parker jt., milliseid DC-sid spike’ist (sh glükosüülitud piirkondadest) pärinevad ning mitmed ülevaated (Gong; Hanisch) ja vaktsiinide disaini käsitlevad artiklid (Renner) toetavad glükosüülimise funktsionaalset tähtsust immuunsüsteemi nähtavuse/töötlemise jaoks. Need täiendavad käesolevas käsikirjas esitatud mehhanistlikku ettepanekut ilma liialdatud väiteid esitamata. Nature+4PubMed+4ScienceDirect+4
- Kaasasündinud/tsütokiinide rõhk: andmed interferooniresistentsuse kohta (Guo; Nchioua) toetavad otseselt tsütokiinide kontrollist eemale nihkumist ja on kooskõlas teie teesiga, et rõhk nihkub mitte-antigeenispetsiifiliste viirusevastaste radade suunas. PNAS+1
Koonduv evolutsioon ja krüptilised reservuaarid: Hiljutised reoveeuuringud ja lähenemise kinnitused toetavad teie esitlust populatsioonitaseme lähenemisest, mis tuleneb mitmest allikast (sh kroonilised infektsioonid). MDPI+4PLOS+4PMC+4
T-rakkude epitoobi konserveerumine ja N-fookus: need aitavad selgitada, miks Tc-epitoobi rõhu signaalid võivad ilmneda alles hiljem ja miks N-sihitud T-rakud on kontrolli seisukohalt olulised.
Joonis 1: Variantide osakaalude jaotus ajas. Diagramm illustreerib uute domineerivate variantide leviku kiirenenud tempot ja nende üldise osakaalu vastavat suurenemist viirusmaastikul (prognoositud hinnangute põhjal).
Joonis 2: USA juhtpaneel (ülemine osa) ja koos ringlevate variantide levimus aja jooksul (alumine osa; märkus: piiratud valimi suurus); allikas: https://public.tableau.com/app/profile/raj.rajnarayanan/viz/USAVariantDB/VariantDashboard)
Joonis 3: Kuidas massiline COVID-19 vastane vaktsineerimine viib ohtliku immuunsuse kaotamiseni populatsioonides, kus on kõrge COVID-19 vaktsineerimise määr
Üheleheküljeline kokkuvõte laiale publikule
Kui Trooja hobusest saab toas elevant: vaktsiiniga seotud viirusliku immuunsuse vältimise varjatud dünaamika
COVID-19 (C-19) vaktsiinid võeti kasutusele kogu maailmas lubadusega lõpetada SARS-CoV-2 pandeemia. Kuigi need pakkusid ajutist kaitset raske haiguse eest, ei suutnud nad nakkust ega edasikandumist ära hoida. See on toonud kaasa ettenägematu tagajärje: viiruse peatamise asemel on massiline vaktsineerimine avaldanud sellele tugevat survet kohanemiseks.
Miks see on oluline
- Loomulik immuunsus vs vaktsiiniimmuunsus: Loomulik infektsioon treenib immuunsüsteemi mõlemat haru – antikehi (Ab-sid) ja loomulikke (st kaasasündinud) tapjarakke – viiruse kiireks hävitamiseks. Seevastu C-19 vaktsiinid stimuleerisid peamiselt antikehi ja mõningaid T-rakkude vastuseid, kuid mitte kogu kaasasündinud kaitset.
- Karjaimmuunsuse puudumine: Kuna COVID-19 vaktsiinid ei suutnud nakkust ära hoida, ei saanud karjaimmuunsus (mille puhul viirus ei saa enam populatsioonis levida) tekkida. See jättis ruumi viiruse edasiseks arenguks.
Mis praegu toimub
- Läbimurdeinfektsioonid vaktsineerimisest hoolimata (VBTI-d): Korduvad reinfektsioonid on tavalised populatsioonides, kus on kõrge COVID-19 vaktsineerimise määr. Paljudel inimestel, eriti COVID-19 vastu vaktsineeritutel, tekivad pikaajalised või kroonilised infektsioonid (pikk COVID), mis annavad viirusele aega peremeesorganismis muteeruda.
- Need peremeesorganismis esinevad mutatsioonid loovad varjatud viirusevariante (krüptilisi variante), mida on sageli võimalik tuvastada ainult reovees. Aja jooksul koonduvad need variandid sama ellujäämisstrateegia poole: nad seisavad vastu COVID-19 vaktsineeritud isikute immuunvastustele, kes üha enam tuginevad põletikku soodustavatele T-rakkudele.
- Kuna need immuunsüsteemi põgenemise variandid võivad nüüd levida populatsioonides, kus on kõrge COVID-19 vaktsineerimise määr, tõrjuvad nad vanemad variandid välja, muutes seeläbi viirusmaastikku. Tulemuseks on kitsam rühm koos ringlevaid viirustüvesid, mis kasutavad samu immuunsüsteemi põgenemise nippe oma edasikandumise suurendamiseks, muutes need adaptiivsel immuunsüsteemil raskemini kontrollitavaks.
Miks see on globaalne probleem
Kõrge nakkavus ei tähenda enam madalat raskusastet. Laialt levinud oletus on, et viirused arenevad loomulikult leebemateks vormideks. Nüüd võib aga olla vastupidine, kuna kroonilised infektsioonid ja immuunsüsteemi surve võivad põhjustada viiruse nõrgenemist rakkude vahendatud adaptiivse immuunvastuse vastu, võimaldades sellel kergemini levida ja soodustades seeläbi laialdasemat viiruslikku immuunsuse vältimist ning seega kroonilisemate infektsioonide teket.
Käsikiri hoiatab, et pidev immuunsuse vältimine võib lõppkokkuvõttes viia väga virulentse tüve, hüüdnimega HIVICRON, tekkeni. See variant suudaks vältida nii antikehade kui ka T-rakkude kaitset ja levida kogu kehas, selle asemel et jääda hingamisteedesse. Selline mutatsioon võib viia laialdase raske haigestumise ja äkksurmani populatsioonides, kus on kõrge COVID-19 vaktsineerimise määr.
Ebavõrdne mõju: Tervetel vaktsineerimata inimestel on keha esimene kaitseliin – kaasasündinud immuunsüsteem – viirusega korduva loomuliku kokkupuute kaudu hästi treenitud. Seevastu paljudel C-19 vaktsineeritud inimestel on see treening mööda hiilitud, kuna mittereplitseerivad C-19 vaktsiinid ja hilisemad vBTI-d ei tugevdanud seda piisavalt. Selle tulemusena on vaktsineerimata isikud, kellel on tugev kaasasündinud immuunsus, C-19 haiguse eest paremini kaitstud, samas kui paljud C-19 vaktsineeritud isikud ei saa enam täielikult loota oma treenimata kaasasündinud immuunsusele või nõrgenenud adaptiivsele immuunsusele.
Kõige olulisem leid
Massiline vaktsineerimine COVID-19 vastu on loonud pinnase pikaajaliseks kriisiks. Kuna COVID-19 vaktsiinide laialdane kasutamine ei ole suutnud saavutada karjaimmuunsust ja on selle asemel soodustanud immuunsüsteemist pääsemist, on see muutnud pandeemia ägedast, iseenesest piirduvast haigusest kroonilise haigusega immuunsüsteemist pääsevaks pandeemiaks, sillutades teed SARS-CoV-2 nakkavuse ja virulentsuse järsule eskaleerumisele.
- Karjaimmuunsus tekib siis, kui suurem osa populatsioonist omandab loomuliku immuunsuse, kusjuures loomulik immuunsus viitab steriliseerivale immuunsusele, mis tekib individuaalsel tasandil pärast nakatumist. Seega võib karjaimmuunsust defineerida kui steriliseerivat immuunsust populatsiooni tasandil, mis tekib individuaalse immuunsuse kumulatiivse tagajärjena pärast nakatumist, mis omandatakse loomulikult pärast nakatumist.
- Selle käsikirja tähenduses viitab T-rakk (Tc) CD4+ T-abistajarakkudele või CD8+ T-efektorrakkudele.
- Mitte-Ag-spetsiifiline viiruslik immuunsüsteemi põgenemine viitab mehhanismidele, mis ei tugine Ag-spetsiifiliste neutraliseerivate antikehade eest põgenemisele ega viirusevastaste tsütokiinide tootmisele Ag-mittespetsiifiliste T-rakkude poolt.
- IFN-γ on multifunktsionaalne tsütokiin, millel on oluline viirusevastane toime, sealhulgas viiruse sisenemise ja replikatsiooni pärssimine mitmes etapis, indutseerides viirusevastaste geenide ekspressiooni ja ensümaatilisi radasid (nt lämmastikoksiidi süntees). See parandab antigeeni esitlemist, suurendades APC-del peamiste histosobivuskomplekside (MHC) molekulide ekspressiooni, tugevdades seeläbi adaptiivseid immuunvastuseid. IFN-γ-l on ka tugev põletikuvastane toime, see aktiveerib makrofaage ja soodustab tsütokiinide, näiteks IL-1 ja TNF-α, tootmist, mis toetavad B-rakkude ja tsütotoksiliste T-rakkude (Tc) efektorfunktsioone. Kuigi IFN-γ-d sekreteerivad peamiselt aktiveeritud CD4+ T-abistajarakud 1 (Th1), toodavad seda ka CD8+ tsütotoksilised T-rakud ja looduslikud tapjarakud (NK-rakud) immuunvastuse ajal.
- Peremeesorganismisisene valik viitab valikule, mis toimub ühe peremeesorganismi sees selle nakatumise ajal.
