Eyal Shahari poolt
Eessõna
Selle töö loomulik koht on biomeditsiiniajakiri. Siiski pole mingit võimalust, et artikkel tavapäraste ajakirjade poolt avaldataks. Miks? Sest tulemused, nagu pealkirigi viitab, on murrangulised.
See artikkel on tehniline, aga sissejuhatus mitte. Mitteakadeemilisele lugejale on sissejuhatusel kaks eesmärki: 1) jutustada huvitav lugu selle töö tekkeloost; 2) anda lihtne kokkuvõte minu tulemustest.
Seega palun püsige lainel vähemalt selle osa lõpuni.
Kuigi olen kirjutanud üle 200 teaduspublikatsiooni, olid vaid vähesed neist tõeliselt uuenduslikud selles mõttes, et loominguline idee viis huvitava avastuseni. Enamik neist olid inspireerimata, “tavaline” teadus. Olen sageli mõelnud, kuidas need haruldased juhtumid tekkisid, ja tagantjärele mõeldes polnud see kunagi pikk mõtteprotsess. Pigem oli see seletamatu säde, hetk, mil mulle tuli ootamatu idee või kui mõned lahtised otsad said paika. See töö oli natuke mõlemat.
Ma pole kunagi usaldanud Pfizeri uuringu tulemusi. 95% efektiivsus hingamisteede viiruse vastu tundus liiga hea, et olla tõsi – viirusliku hingamisteede infektsiooni kontekstis enneolematu. Siiski ei näinud ma, mis võis valesti minna.
Hiljutise artikli kallal töötades jõudsin järeldusele, et põhjuseks pidi olema haigusjuhtude avastamine. Mingil põhjusel jäid vaktsiinirühmas paljud juhtumid avastamata, mistõttu olid esialgsed tulemused ebausaldusväärsed. Kas on olemas mõni muu viis sümptomaatiliste infektsioonide vastase tegeliku efektiivsuse hindamiseks uuringuandmete põhjal? Tõenäoliselt mitte on vastus.
Juhuslikult avastasin veel ühe Pfizeri uuringuga seotud dokumendi pealkirjaga “Lõplik täielik kliinilise uuringu aruanne”. Selles ulatuslikus dokumendis lisas Pfizer hinnangud efektiivsuse kohta asümptomaatiliste infektsioonide vastu, mis põhinesid kõigil osalejatel tehtud vereanalüüsidel (anti-N antikehad).
Kas on olemas viis, kuidas hinnata efektiivsust sümptomaatiliste infektsioonide vastu, tuginedes efektiivsusele asümptomaatiliste infektsioonide vastu?
See oligi päästik: esitada küsimus, mis ühendas kaks lahtist otsa. Vastus polnudki liiga keeruline. Lihtne matemaatiline ülesanne.
Iga analüüs põhineb teatud ruumidel või eeldustel. Siin vajasin kahte:
Esiteks eeldasin, et vaktsiin ei hoia ära nakkust. See võib ennetada ainult nakkussümptomeid. See eeldus on nüüdseks üldiselt aktsepteeritud ja mul õnnestus seda uuringuandmete abil kaudselt toetada.
Minu teine eeldus puudutas nakkuste jagunemist asümptomaatilisteks ja sümptomaatilisteks juhtumiteks. Selle teema kohta on andmed olemas, sealhulgas andmed, mille ma uuringust ammutasin.
Ülejäänud töö koosnes lihtsast võrrandist, mille võtsin vanast väljaandest ja paarist reast Exceli failist, mida ma lõpus näitan.
Lubasin spoilerit:
Rohkem kui poole tosina erineva arvutuse hulgast näitas üks nulltõhusust, üks 50% ja kõik teised kuni 25%. Peaksime jääma enamuse juurde: see ei olnud rohkem kui 25%. Ja see oli enne efektiivsuse vähenemist…
Andmeallikad
Asümptomaatiliste ja sümptomaatiliste infektsioonide andmete kombineerimiseks pidin leidma asjakohase ajavahemiku, mille jooksul mõlemat tüüpi andmed olid saadaval. See ajavahemik oli teise annuse (manustatud 21 päeva pärast esimest annust) ja ühe kuu hiljem manustamise vahel, mille kohta teatatud efektiivsus oli vahemikus 90,5% kuni 94,8%.
Andmete allikaid oli kaks: tuntud publikatsioon ajakirjas New England Journal of Medicine ja Pfizeri dokument, mida ma sissejuhatuses mainisin ja mis arvatavasti esitati FDA-le. Allpool on ekraanipildid minu kasutatud andmetest. Punased ristkülikud on lisatud.
Esialgne analüüs
Esialgne tabel on lihtne: sümptomaatilise ja asümptomaatilise infektsiooni juhtude arv uuringu kahes harus ühe kuu jooksul pärast teist annust.
Parempoolses veerus olevad arvud pärinevad ülaltoodud tabelist 36. Joonis 4 põhineb graafikul ja arv 90 on hinnatud graafiku all oleva tabeli abil: 21 juhtu 7 päeva jooksul 2. doosi ja 6. päeva vahel (7. päev kuulub järgmisse kategooriasse). See on 3 juhtu päevas ja 90 juhtu 30 päeva jooksul. Sarnase hinnangu saame, kui eeldame 275 juhtu ligikaudu 100 päeva jooksul, eeldades konstantset tõusu.
Asümptomaatiliste infektsioonide esinemissagedus platseeborühmas on ligikaudu 50%, mis on mõistlik näitaja. Kirjanduses esitatud hinnangud ulatuvad ühest kolmandikust kuni pooleni kõigist infektsioonidest. Nii 50% kui ka 30% kasutatakse arvutuste hilisemas etapis.
Nagu varsti selgitatakse, on paremas ülanurgas olevas lahtris olev number (34) vale, kuid ma kasutan riskisuhete (RR) ja koefitsientide (OR) arvutamise tabelit mõne põhipunkti illustreerimiseks.
Riski tõlgendatakse kui proportsiooni abil hinnatud tõenäosust. Koefitsiendid on formaalselt defineeritud kui täiendavate tõenäosuste suhe (nt allpool 0,514/0,486), aga neid saab arvutada ka ühe sündmuse ja seda täiendava sündmuse suhtena (nt platseeborühmas on sümptomaatilise infektsiooni tõenäosus 90/85).
Tabel ja järgnevad täpploendid viitavad nakatunud inimestele.
- Kui vaktsineerimine vähendab sümptomaatilise infektsiooni tõenäosust (RR = 0,20; efektiivsus = 80%), peab see suurendama asümptomaatilise infektsiooni tõenäosust (RR = 1,84; efektiivsus = -84%). Negatiivne efektiivsuse tulemus on siin selgelt positiivne tulemus. Samamoodi suurendab ravi, mis vähendab haiguse suremust, patsiendi elulemust.
- Sümptomaatilise infektsiooni suhteline risk (RR) (0,20) EI OLE asümptomaatilise infektsiooni RR-i pöördväärtus (1/1,84 = 0,54). See on üldine statistiline nähtus.
- Seevastu sümptomaatiliste infektsioonide koefitsient (OR) (0,11) on asümptomaatiliste infektsioonide OR-i pöördväärtus (1/9 = 0,11). See on samuti üldine nähtus, millest on abi.
Pane tähele, et mõlemas tulemuses on koefitsientide suhe nullist kaugemal kui riskisuhe: 0,11 < 0,20 < 1 ja 9,00 > 1,84 > 1. See on teadaolev seos.
Hiljuti kirjutasin postituse Pfizeri uuringus kasutatud asümptomaatiliste infektsioonide andmete kohta. Lühidalt öeldes on nende hinnangud (tabel 36 eespool) 50–60% efektiivsuse kohta ebatäpsed, kuna vereanalüüs ei avasta palju rohkem vaktsineerimisjärgseid infektsioone kui vaktsineerimata isikute infektsioone. Kahe uuringu – üks Pfizeri vaktsiini ja teine Moderna vaktsiini kohta – andmete põhjal on vaktsineerimisjärgsete infektsioonide tegelik protsent kaks kuni kolm korda suurem kui serokonversiooni näitav protsent. Kolme parandusteguri rakendamine sellest piirkonnast ülemise lahtrini (paksus kirjas) annab sümptomaatiliste infektsioonide kohta järgmised tulemused.
Pärast vaktsiinirühmas esinenud asümptomaatiliste infektsioonide arvu arvestamist on efektiivsuse hinnangud sümptomaatiliste infektsioonide vastu – nakatunud inimestel – kooskõlas tulemustega, mis teatati üks kuu pärast teist annust: vahemikus 90–95%. See on rahustav.
Kõige olulisem on see, et nakatunud osalejate ja kõigi osalejate hinnangute sarnasus toetab esialgset hüpoteesi. Kõik uuringus teatatud sümptomaatilistele infektsioonidele avalduvad mõjud, olenemata sellest, kas need olid tõesed või valed, tulenesid sümptomite ennetamisest nakatumise ajal. Vaktsiin ei ennetanud nakatumist. Varem teadmata, uuringus hinnati tegelikult mõju sümptomitele nakatumise ajal.
Sümptomaatiliste infektsioonide vastase tegeliku efektiivsuse hindamine
Uuringu tulemused ja minu ülaltoodud sellega kooskõlas olev analüüs eeldavad vaktsiinirühmas sümptomaatiliste juhtumite täpset arvu. Kui see arv (nt ülaltoodud 4) ei ole usaldusväärne, on mõlemad tulemused kehtetud.
Kas me saame sellele numbrile tuginemise vajadusest mööda hiilida? Kas me saame RR-i (sümptomaatiline infektsioon) tuletada RR-ist (asümptomaatiline infektsioon)? Me juba teame, kuidas viimase jaoks korrigeeritud vahemikku saada.
Nagu juba selgitatud, ei saa me lihtsalt riskisuhte pöördväärtust võtta, sest
Koefitsientide suhtele kehtib aga järgmine võrrand.
Riskisuhe ja koefitsientide suhe ei ole võrdsed (välja arvatud juhul, kui need on 1). Neid ühendab aga mittelineaarne funktsioon.
Vajadusel saab seda muuta, et koefitsientide suhe arvutataks riskisuhte põhjal.
p0 on “baasrisk”. Meie puhul on see kas asümptomaatilise infektsiooni tõenäosus või sümptomaatilise infektsiooni tõenäosus vaktsineerimata (platseebo) rühmas, olenevalt sellest, kumb tulemus on oluline.
Seega on meil arvutusmeetod, mis põhineb asümptomaatilise nakkuse riskisuhtel ja sümptomaatilise nakkuse riskisuhtel ning mis ei põhine vaktsiinirühmas esinenud sümptomaatiliste nakkuste õigel loendamisel.
Tundlikkusanalüüs
Nagu varem näidatud (tabel 36), oli teatatud efektiivsus asümptomaatiliste infektsioonide vastu vahemikus 50% kuni 60%, mis vastab riskisuhtele vahemikus 0,4–0,5. Kasutasin väärtust 0,5. Tulemused on halvemad (madalam efektiivsus sümptomaatiliste infektsioonide vastu), kui riskisuhe on 0,4, seetõttu toon ainult ühe näite, parima tulemuse.
Minu tundlikkusanalüüs hõlmas kahte muutuvat tegurit:
- Asümptomaatiliste infektsioonide riskisuhele rakendatakse kolme parandustegurit (2, 2,5, 3), et arvestada vaktsineerimisjärgsete infektsioonide alatuvastamist anti-N antikehade vereanalüüsiga. Teatatud (moonutatud) riskisuhe 0,5 korrigeeritakse vastavalt väärtusteks 1, 1,25 ja 1,5. Vaktsineerimisel kas puudub mõju või see suurendab asümptomaatilise infektsiooni “riski” (tõenäosust).
- Kaks asümptomaatilise infektsiooni osakaalu: 0,5, nagu andmetes täheldatud ja 0,3, mis on kirjanduses esitatud alumine piir.
Need on tulemused (vaktsiini efektiivsus on esile tõstetud).
Kui asümptomaatiliste infektsioonide korrigeeritud riskisuhe on 1, pole arvutus vajalik. Vaktsiinil puudub mõju kummagi infektsioonitüübi korral, olenemata asümptomaatiliste infektsioonide osakaalust.
Vastasel juhul vaatleme sammude illustreerimiseks teist rida. Pfizeri teatatud asümptomaatiliste infektsioonide kallutatud riskisuhe (0,5) on korrigeeritud väärtuseks 1,25. Eeldades, et 50% infektsioonidest on asümptomaatilised ( p = 0,5 teisendusvõrrandis), saame koefitsiendiks 1,667. Vastupidiselt saame sümptomaatilistesi infektsioonide koefitsiendi (0,6). Selle koefitsiendi teisendamisel riskisuhteks saame 0,75, mis vastab 25% efektiivsusele sümptomaatiliste infektsioonide vastu.
Tulemused räägivad enda eest. Ühe erandiga on need lähemal nullile kui 95%-le.
epiloog
Kas tulemused on kehtivad? Mina arvan küll nii.
Kas ma võin eksida? Keegi ei eksi kunagi. Siiski peaks keegi mulle näitama, kus mu analüüs viga on ja see on ebatõenäoline. Kas see postitus kutsub üldse teiselt poolt vastust esile? Enamiku inimeste, sealhulgas teadlaste jaoks on vana uuringu kahtluse alla seadmine suur kära tühja asja pärast. (Nad unustavad, et tõe otsingutel pole aegumiskuupäeva.)
Aga ehk juhtub ime. Võib-olla loevad NIH või FDA ametnikud seda postitust, hindavad tulemuste kehtivust ja paluvad mõnel metodoloogil need üle vaadata. Kui tulemusi ei vaidlustata, edastavad nad minu analüüsi ja need ülevaated Pfizerile, nõuavad vastust ja teevad kõik avalikult kättesaadavaks.
Kas tohin tsiteerida ühte kuulsat lauset?
Mul on unistus.
tänupüha
Tänan Tomas Fürsti tema kommentaaride eest selle postituse mustandi kohta.
