Autor Yuhong Dong kaudu The Epoch Times (rõhuasetus meie),
Ivermektiini kasutamine COVID-19 raviks on käimasolev arutelu. Keskne konflikt on see, et kuigi paljud arstid on teatanud edust ivermektiini kasutamisel, viitavad mõned suuremates ajakirjades avaldatud uuringud sellele, et see on tegelikult ebaefektiivne.
Isegi kui FDA on hiljuti eemaldanud ivermektiini kohta postitatud valeinformatsiooni, on agentuur säilitanud oma algse seisukoha selle tõhususe kohta, nimelt, et tõendeid pole.
Inimesed, kes usaldavad ivermektiini, väidavad, et uuringud, mis näitavad ebaefektiivsust, on pettused, samas kui inimesed, kes on skeptilised selle kasutamise suhtes COVID-19 raviks, peavad seda teadusevastaseks vandenõuteooriaks.
Professionaalina, kellel on aastakümnete pikkune uurimiskogemus kümnete viirusevastaste ravimite kliiniliste uuringute läbiviimisel, otsustasin sukelduda sügavale uuringutesse, mis väidavad ivermektiini ebaefektiivsust. See, mida ma leidsin, šokeeris mind.
Pärandmeedia aruande ebaefektiivsus
Arvukad prekliinilised uuringud on leidnud, et ivermektiinil on COVID-19-le lai valik mõjusid, mis ulatuvad selle esialgsest mõjust viirusinfektsioonile kuni patoloogiliste muutusteni, mida viirus meie kehas põhjustab.
Ivermektiin inhibeerib kogu SARS-CoV-2 elutsüklit meie rakkudes kinnitumisest, levikust ja replikatsioonist (1, 2, 3).
Lisaks on ivermektiin põletikuvastane ja elundeid kaitsev, mis võib potentsiaalselt kaitsta raskete COVID-iga seotud kopsukahjustuste ja ägeda respiratoorse distressi sündroomi, südamega seotud tüsistuste ja verehüüvete eest.
Ivermektiin ületab teiste ravimite, sealhulgas Paxlovidi, molnupiraviiri ja remdesiviiri heakskiidetud viirusevastast toimet, mis on suunatud ainult viirusele ja millel puudub põletikuvastane ja elundit kaitsev toime. Monoklonaalsed antikehad peavad olema konstrueeritud igale variandile spetsiifiliselt ja need on väga kallid.
Farmaatsiatööstuses kasutatakse tavaliselt kliinilisi uuringuid ravimite efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks, kui nende mehhanism on tõestatud. Kliinilisi uuringuid on kahte tüüpi: vaatluslikud ja sekkuvad.
Vaatlusuuringuid viivad sageli läbi arstid kliinilistes, haiglates või kogukondades, et analüüsida ravimite mõju. Andmeid kogutakse kliinilises praktikas täheldatud viisil minimaalse sekkumisega.
Paljud arstid on täheldanud ivermektiini positiivset mõju oma patsientidele. Brasiilias üle 88 000 patsiendiga läbi viidud vaatlusuuring näitas, et ivermektiin vähendas nakatumise, suremuse ja haiglaravi määra mittekasutajatega võrreldes vastavalt 49 protsenti, 92 protsenti ja 100 protsenti.
Ravimifirmad peavad läbi viima sekkumisuuringuid, mis vastavad USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) kehtestatud heakskiitmisstandarditele. Nende nõuete täitmiseks kasutatakse sageli randomiseeritud kliinilisi uuringuid (RCT). Seda tüüpi uuringut peetakse kuldstandardiks ja see hõlmab juhuslikult ühe patsientide rühma määramist konkreetse ravimi saamiseks, samas kui teine rühm seda ei saa, seejärel tulemuste võrdlemist.
Juriidiliselt ja meditsiiniliselt võib ivermektiini COVID-19 raviks välja kirjutada ettenähtust erinevalt, kuna FDA on selle juba teiste haiguste jaoks heaks kiitnud.
Kuigi paljud arstid on täheldanud ivermektiini positiivset mõju oma patsientide ravis, on meedia konkreetselt esile tõstnud mõne valitud RCT andmed, mis on jõudnud järeldusele, et see on COVID-19 ravis ebaefektiivne.
Siiski jäeti nendes RCT-des tähelepanuta mõned kriitilised aspektid.
Vale annustamine
Ravimi terapeutilist toimet saab täheldada ainult siis, kui see saavutab kehas sobiva kontsentratsiooni ja jääb sinna mõneks päevaks, võimaldades piisavalt aega töötamiseks.
Ebaõige annustamine oli RCT-des suur probleem, mis leidis, et ivermektiin on ebaefektiivne.
Soovitatav annus
Vastavalt Mercki ivermektiini pakendi infolehele (kaubamärgi nimi Stromectol) soovitati parasiithaiguste raviks ametlikult ühekordset suukaudset annust 0,2 mg/kg. COVID-19 jaoks ei ole ametlikku annust.
Ivermektiini soovitatav annus COVID-19 raviks põhineb arstide kliinilistel kogemustel kogu maailmas.
Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) juhised soovitavad võtta 0.4 mg / kg ivermektiini päevas, kohe pärast kokkupuudet. Kui kumulatiivne annus, mis ületab 200 mg, on COVID-19 nakatumise oht peaaegu null.
On tavaline, et mitme näidustusega ravimil on erinevate haiguste jaoks erinevad annused.
Lisaks tuleb ivermektiini manustada koos toiduga, kuna selle biosaadavus on 2,6 korda kõrgem koos toiduga, mitte tühja kõhuga. Seda toetab ka Mercki pakendi infoleht (muudetud mais 2022) ja ütleb: “30 mg ivermektiini manustamine pärast kõrge rasvasisaldusega sööki tõi kaasa biosaadavuse ligikaudu 2,5-kordse suurenemise võrreldes 30 mg ivermektiini manustamisega tühja kõhuga.”
FLCCC juhised soovitavad ka võtta ivermektiini “koos söögikorraga või vahetult pärast sööki suurema imendumise saavutamiseks”.
Kuid see oluline annustamisteave ei kajastu tavaliselt kasutatavas ravimite väljakirjutamise ressursis, mida nimetatakse väljakirjutajate digitaalseks viiteks või PDR-iks, mis ütleb: “Võtke arsti poolt välja kirjutatud tablettide arv korraga veega tühja kõhuga. Ärge sööge toitu kahe tunni jooksul enne ega pärast tablettide võtmist.”
Nii et kui inimene võtab annuse tühja kõhuga, saavad nad ainult 40 protsenti soovitatud annusest. Suurema kehakaaluga patsientide puhul võivad alaannustamise mõjud olla veelgi märkimisväärsemad.
RCT uuringutes kasutati sobimatut annustamist
Viimases märtsis avaldatud PRINCIPLE uuringus kasutati ivermektiini kontsentratsioonis 0,3 mg/kg vaid kolm päeva. Veelgi enam, see oli mõeldud ivermektiini annustamiseks ilma toiduta: “Osalejatel soovitati mitte süüa kaks tundi enne või pärast ivermektiini võtmist.”
Teises RCT ACTIV-6-s, mis avaldati-s 2022. aasta oktoobris, manustati ivermektiini tühja kõhuga, nagu protokollis öeldi: “Ivermektiini tuleb võtta tühja kõhuga veega (30 minutit enne sööki või 2 tundi pärast sööki).”
Teatati, et ivermektiini annus oli 0,4 mg/kg kolme päeva jooksul – palju lühem ajavahemik, kui see peaks olema. Kuid liite 16.3.3 protokolli tabelis 4 oli täpne annustamine nii väike kui 0,269 mg/kg ja 0,4 mg/kg on tegelikult ainult ülemine annuse piir, mitte tegelik annus.
Vastavalt ülemaailmselt tunnustatud uuringujuhisele ICH Good Clinical Practice, kliinilised uuringud peavad järgima eetilisi põhimõtteid. Kui seda ei tehta, loetakse seda väärkäitumiseks või pettuseks ja see rikuks aususe põhimõtet.
Teine 2021. aasta märtsis avaldatud uuring kordas sama viga kergetel COVID-19 patsientidel, soovitades neil võtta 0.3 mg / kg viie päeva jooksul tühja kõhuga.
RCT uuring nimega TOGETHER, mis avaldati 2022. aasta märtsis ajakirjas New England Journal of Medicine, aladoseeris ivermektiini 0,4 mg / kg ainult kolm päeva ega maininud toiduga annustamist.
Sellegipoolest vähendas ivermektiin isegi selle väikese annuse korral platseeboga võrreldes haiglaravi määra, surma ja mehaanilise ventilatsiooni vajadust.
Kliiniline paranemine vaatamata aladoseerimisele
Ei ole asjakohane järeldada, et ivermektiin oli nende RCT uuringute põhjal ebaefektiivne, millel olid suured disainivead.
Vaatamata kehvale uuringu ülesehitusele näitas ivermektiin kliinilist kasu ja päästis elusid.
PRINCIPLE’i uuringus oli ivermektiini rühmas enda teatatud taastumine tavalisest ravist lühem, mediaanlangusega 2,06 päeva. Statistiline analüüs näitas, et see vastab eelnevalt määratletud paremuse kriteeriumidele.
Lisaks näitas analüüs, et ivermektiin vähendas tõhusalt COVID-19-ga seotud haiglaravi ja surmajuhtumeid. Ainult 1.6 protsenti ivermektiini rühma 2,157 patsiendist koges haiglaravi või surma, võrreldes 4.4 protsendiga 3,256 patsiendist tavalises ravirühmas.
Isegi väike ivermektiini annus on näidanud potentsiaali päästa elusid. Autorid jõudsid siiski järeldusele: “COVID-19 ivermektiin ei taga tõenäoliselt kliiniliselt olulist paranemist taastumises, haiglaravis või pikemaajalistes tulemustes.”
Vahepeal sisaldab aruande lisa kümneid registreeritud kliinilisi eeliseid ivermektiiniga ravitud patsientidel, näiteks aega, mis kulus kõigi sümptomite, üldise enesetunde, lihasvalude ja peavalude leevendamiseks. Samuti jätkus sümptomite paranemine ja raskusaste vähenes. Üllataval kombel eemaldati selle artikli kirjutamise ajal veebisaidilt lähte-PDF.
On veel näiteid. Kuigi eelnevalt mainitud 2021. aasta uuringus aladoseeriti patsiente, vähendas ravi ivermektiiniga taastumisaega kahe päeva võrra. ACTIV-6 uuringus teatati ainult ühest venoossest verehüübe juhtumist 817 ivermektiiniga ravitud patsiendil, võrreldes viie juhtumiga 774 platseeboga ravitud patsiendil.
Statistilised tõrked
Oluline on märkida, et RCT ravimõjude määratlus võib erineda tegelikes vaatlusuuringutes käsitletud määratlustest.
Mõnikord, isegi kui kliinilise uuringu tulemused näitavad selget mõju, võib järeldust siiski tõlgendada ebaefektiivsena tõhususe statistilise määratluse tõttu.
Statistika tõlgendamine võib olla keeruline, kuna see hõlmab tavaliselt keerulisi matemaatilisi mudeleid ja arvandmeid, mida saab konkreetse tegevuskava toetamiseks manipuleerida. Sellegipoolest eeldame selle arutelu eesmärgil, et kõik uuringud viiakse läbi kohusetundlikult ja manipuleeriva kavatsuseta.
Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud kliinilises uuringus kerge kuni mõõduka COVID-19 patsiendiga ei surnud ükski ivermektiini rühma 55 patsiendist, samas kui neli 57-st platseeborühmas surid. Selle tulemuseks oli null protsenti versus 7 protsenti. Lisaks vajas invasiivset ventilatsiooni ainult 1,8 protsenti ivermektiiniga ravitud patsientidest, võrreldes 8,8 protsendiga platseeborühmas.
Teisisõnu,i vermektiin vähendas surmariski 100 protsenti ja vajadust ventilaatorite järele 80 protsenti.
Artiklis ei esitatud siiski suremuse võrdluse p-väärtust (tõenäosusväärtust) ega invasiivset ventilatsiooni 0,102 (tabel 2), mis on kõrgem kui oluliseks statistiliseks erinevuseks peetav lävi 0,05.
P-väärtusi kasutatakse tavaliselt “nullhüpoteesi” testimiseks ja mõõtmiseks, mis väidab, et kahe rühma vahel uuritavates mõjudes ei ole erinevusi. Leidu peetakse statistiliselt oluliseks ja see õigustab avaldamist, kui p-väärtus on 0,05 või väiksem.
Selle uuringu p-väärtusi peeti ebaolulisteks, kuna need olid suuremad kui 0,05. Sellest tulenevalt kirjutasid autorid, et see erinevus oli statistiliselt ebaoluline ja järeldasid, et ivermektiin “oli näidanud ainult marginaalset kasu”.
Kuidas saaks surma 100-protsendilist vähenemist või ventilatsiooni 80-protsendilist vähenemist tõlgendada kui “marginaalset” mõju?
2022. aastal ajakirjas Internal Medicine avaldatud I-TECH uuringus oli ivermektiiniga ravitud patsientide suremus madalam 1.2 protsenti võrreldes 4 protsendiga võrdlusrühmas.
Tehti sama järeldus nagu eelmises uuringus, sest p-väärtus oli 0,09 ja suurem kui 0,05.
Kui 7 miljonit patsienti, kes väidetavalt surid COVID-19 tõttu, oleks ravitud ivermektiiniga, oleks I-TECH uuringu 70-protsendilise vähenenud suremuse põhjal võinud potentsiaalselt päästa hinnanguliselt 4.9 miljonit elu; ehk oleks võinud päästa 4,5 miljonit elu, tuginedes suremuse 64-protsendilisele vähenemisele PRINCIPLE-uuringus.
Ivermektiini elupäästvat potentsiaali on takistanud tarbetu statistiline lävi. Statistilise olulisuse probleem on laialt levinud ja põhjustab teadlaste seas sageli segadust.
2016. aasta Nature’i artikkel väljendas muret p-väärtuste väärkasutamise pärast. 2019. aasta kommentaaris samas ajakirjas öeldi, et “statistilise olulisuse väärkasutamine on teinud palju kahju teadusringkondadele ja neile, kes tuginevad teaduslikele nõuannetele.”
Autorid kutsusid üles loobuma statistilise tähtsusega kasutamisest, et teha järeldusi ravimite tõhususe kohta, näiteks väites, et “ravim Y ei tööta” ja hoiatasid, et sellised järeldused võivad põhjustada potentsiaalselt elupäästvate ravimite vallandamise.
Autorid kirjutasid ka: “Teeme selgeks, mis peab lõppema; me ei tohiks kunagi järeldada, et “vahet pole” või “seost pole” lihtsalt seetõttu, et P väärtus on suurem kui lävi, näiteks 0,o5.”
Valiku kallutatus
Paljud inimesed, sealhulgas arstid, ei pruugi olla teadlikud, et sekkumisuuringud, eriti RCT-d, on altid arvukatele eelarvamustele, kusjuures valiku kallutatus on üks olulisemaid. Potentsiaalselt abikõlblike isikute väljajätmine nende eeldatava rühmajaotuse tõttu võib põhjustada valiku kallutatust.
On üldteada, et COVID-19 varajane ravi on tõhusate tulemuste saavutamiseks ülioluline. Mida varem ravi algab, seda tõhusam on see. Neid COVID-19 jaoks heaks kiidetud viirusevastaseid ravimeid kasutatakse vahetult pärast COVID-19 nakatumist ja tavaliselt mõne päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist.
Näiteks Paxlovidi ja molnupiraviiri registreerimise uuringutes raviti patsiente ainult kolme kuni viie päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist.
Kuid PRINCIPLE’i uuringus kasutati ivermektiini patsientidel 14 päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist, samas kui ACTIV-6 ravis patsiente keskmiselt kuus päeva pärast nakatumist.
Raske neeruhaigusega patsiendid jäetakse tavaliselt 3. faasi uuringutest välja, kuna nad reageerivad viirusevastasele ravile väiksema tõenäosusega. Seda lähenemisviisi on kasutanud remdesiviir (protokoll), molnupiraviir (protokoll) ja Paxlovid (protokoll). Selliseid standardseid välistamiskriteeriume ei võetud aga uuringuprotokollides ACTIV-6 ega PRINCIPLE.
Miks raviti ivermektiini nendes kliinilistes uuringutes nii ebaõiglaselt?
On hästi teada, et kui RCT-d sponsoreerib Big Pharma, tekib sageli rahaline huvide konflikt, kuna teadusasutusi palkab või rahastab tavaliselt farmaatsiaettevõte. Kui paljud suudavad maailmas, kus rikkus konkureerib sageli eetikaga, panna vastu rahalistele kiusatustele ja jääda truuks moraalsetele põhimõtetele?
“Varjatud agenda kallutatus” tekib siis, kui uuring viiakse läbi soovitud tulemuse näitamiseks, mitte küsimusele vastamiseks. Teisisõnu: “Ärge tehke prooviversiooni, kui see ei näita teile, mida soovite leida.”
Tõestatud ilma kasumimotiivita
RCT läbiviimine FDA poolt heaks kiidetud ravimi saamiseks nõuab raha. Iga ravimit peab haldama professionaalne meeskond, mis koosneb arstidest, andmebaasihalduritest ja assistentidest. Spetsialistid peavad tagama rahastamise, värbama juhtivuurija ja leidma haiglad uuringu läbiviimiseks. Operatiivmeeskond peab uuringu läbi viima, andmeid analüüsima ja saama FDA heakskiidu.
Kuna ivermektiin on geneeriline ravim, millel puudub kasumlik turundus ja ravimisponsor, on keeruline korraldada ja süstemaatiliselt hallata oma uut rakendust tervishoiuasutuste, andmete ja klientidega.
Sellegipoolest on arstid kogu maailmas kasutanud ivermektiini patsientide abistamiseks ja kogunud väärtuslikke andmeid.
Veebisait c19ivm.org on kogunud andmeid 102 kliinilise uuringu kohta, mis tõestavad ivermektiini järjepidevat efektiivsust COVID-19 ravis. Kaasatud on ka uuringud, millel on negatiivsed järeldused ivermektiini kohta, näiteks neli RCT-d, millel on tunnustatud disainivead.
Alates analüüsi algusest on ivermektiin järjekindlalt näidanud efektiivsust. See metaanalüüs pakub kõigi abikõlblike ivermektiiniuuringute põhjalikku ja läbipaistvat reaalajas analüüsi.
Uuringud viisid läbi 1,139 arsti või teadlast 29 riigist 142,307 patsiendiga. Kõigist uuringutest 86 on eelretsenseeritud 128 787 patsiendiga ja 49 randomiseeritud kontrollitud uuringud 16 847 patsiendiga.
Võrdlusrühmadega tehtud uuringutes näidati, et ivermektiin vähendab COVID-19 nakkuse riski 81 protsenti, suremust 49 protsenti, intensiivraviosakonna vastuvõttu 35 protsenti, ventilatsiooni kasutamist 29 protsenti ja haiglaravi 34 protsenti.
Võrreldes kontrollrühmadega vähendas ivermektiini kasutamine ennetava meetmena enne nakatumist COVID-19 kõige raskemaid kliinilisi tulemusi 85 protsenti. COVID-19 varases staadiumis kasutamisel vähendas ivermektiin haiguse tõsidust 62 protsenti ja hilises staadiumis kasutamisel vähendas see kliinilist raskust 39 protsenti. Kliinilist raskust mõõdetakse surma, ventilatsiooni, haiguse progresseerumise või haiglaravi abil.
Arvestades kogu pilti
On raske uskuda, et nende uuringute disainerid ei olnud teadlikud ivermektiini annustamisest. Hoolimata kõigist ülaltoodud analüüsidest võivad ivermektiini aladoseerimise või ebasoodsa uuringu ülesehituse põhjendused olla seotud teadusest väljapoole jäävate teguritega.
Uus ravim või vaktsiin ei saa saavutada erakorralise kasutamise loa (EUA) staatust, kui on olemas elujõuline ravimeetod. Ainuüksi see asjaolu võis mõjutada paljusid otsuseid.
NIH veebisaidil on loetletud ainult need RCT-d, millel minu arvates on disainivigu (või potentsiaalseid pettusi), et õigustada oma soovitust ivermektiini kasutamise vastu COVID-19 ravis.
Eelretsenseeritud uuringud, mis näitavad ivermektiini efektiivsust COVID-19 ravis, on ilma selgituseta tagasi võetud ning arste on tõe rääkimise eest demoniseeritud, tsenseeritud ja doksitud.
Pärandmeedia, sealhulgas The New York Times ja CNN, teatasid puudulikest ja valesti tõlgendatud katsetest, mis ei suutnud ivermektiini mõju täpselt kajastada.
Ivermektiini probleemi uurides on oluline hoida avatud meelt ja arvestada kogu pildiga, mitte jätta seda vandenõuks või valeinformatsiooniks. See võib viia teadlikumate otsusteni, mis võivad lõppkokkuvõttes päästa elusid.
