Uus murranguline uuring näitab, et standardne vähiravi võib tagasilöögi anda – laastavate tagajärgedega.
Nicolas Hulscher, rahvatervise magister
Keemiaravi eesmärk on vähk hävitada, mitte seda tagasi tuua. Kuid He jt murranguline vähirakkude uuring näitas, et tavalised vähiravimid, nagu doksorubitsiin ja tsisplatiin, äratavad uinunud kasvajarakud uuesti üles ja vallandavad surmavaid metastaatilisi ägenemisi – eriti kopsudes.
Need “uinunud” vähirakud, mida nimetatakse dissemineerunud kasvajarakkudeks (DTC-deks), võivad enne taasaktiveerimist aastaid peidus püsida. See uuring on esimene, mis otseselt näitab, et keemiaravi ise võib neid äratada.
MEETODID
Teadlased kasutasid rinnavähiga hiiri, et modelleerida, kuidas keemiaravi mõjutab uinunud vähirakke. Nad töötasid välja geneetilise jälgimise tööriista nimega DormTracer, mis märgistab puhkeolekusse siirdunud rakke ja näitab, kas need hakkavad hiljem uuesti jagunema.
Olulised sammud:
- Hiired said keemiaravi (doksorubitsiini või tsisplatiini) ja seejärel jälgiti seisvate kasvajarakkude seisundit aja jooksul.
- Täiustatud pildistamistehnikad ja geneetilised markerid eristasid rakke, mis jäid passiivseks ja rakke, mis “ärkasid üles”.
- Mõned hiired said senolüütilisi ravimeid (kahjustatud stroomarakkude hävitamiseks) või NET inhibiitoreid (immuunsüsteemi lõksude blokeerimiseks).
- Samuti uurisid nad rinnavähihaigetelt kasvajakoe ja verd enne ja pärast keemiaravi – põletiku, immuunaktiivsuse ja retsidiivide signaalide suhtes.
PEAMISED JÄRELDUSED
1. Keemiaravi taasaktiveerib uinunud vähirakud
- DormTraceri abil suutis meeskond näidata, et keemiaravi saanud hiirtel suurenes varem uinunud vähirakkude arv, mis naasid rakutsüklisse.
- Need taas ärganud rakud moodustasid agressiivseid kopsumetastaase nädalaid pärast keemiaravi – isegi juhtudel, kui primaarne kasvaja oli kadunud.
- See efekt oli spetsiifiline uinunud rakkudele; keemiaravi pärssis aktiivseid kasvajaid, kuid aktiveeris tahtmatult uinunud rakke.
2. Päästikuks on neutrofiilide rakuvälised püünised (NET-id)
- Keemiaravi mitte ainult ei mõjutanud vähirakke, vaid põhjustas ka kopsudes olevate fibroblastide sisenemise seisundisse, mida nimetatakse vananemiseks (bioloogiliseks vananemiseks).
- Need vananevad rakud vabastasid põletikulisi signaale, mis aktiveerisid neutrofiile, mis on teatud tüüpi valgelibled.
- Neutrofiilid moodustavad NET-e – kleepuvaid DNA ja ensüümide, näiteks MMP9 ja neutrofiilide elastaasi võrgustikke –, mis muudavad kopsu mikrokeskkonda ja käivitavad otseselt uinunud DTC-de ärkamise.
3. SASP valgud (C3, MIF, CXCL1) juhivad seda ahelreaktsiooni
- Vananevad fibroblastid vabastavad toksilist kokteili, mida tuntakse kui SASP-i (vananemisega seotud sekretoorne fenotüüp).
- NET-i moodustumise peamisteks edasiviivateks teguriteks on tuvastatud kolm peamist tegurit – komplement C3, makrofaagide migratsiooni pärssiv faktor (MIF) ja CXCL1.
- Hiirtel, kellel puudus C3, oli NET aktiivsus oluliselt madalam ja metastaaside määr pärast keemiaravi madalam.
4. NET-ide blokeerimine või vananevate rakkude elimineerimine ennetab retsidiivi
- DNase I (mis häirib NET-e) või GSK484 (PAD4 inhibiitor, mis blokeerib NET-ide moodustumist) manustamine ennetas hiirtel täielikult keemiaravi poolt põhjustatud metastaase.
- Dasatiniibi ja kvertsetiini (senolüütiline kombinatsioon) manustamine elimineeris vananevad fibroblastid ja lülitas välja kogu kaskaadi, mille tulemuseks oli nii primaarse kasvaja kontroll kui ka retsidiivi puudumine.
- Oluline on see, et see kombinatsioon ei kahjustanud keemiaravi efektiivsust primaarse kasvaja vähendamisel.
5. Mehhanism on inimestel kinnitust leidnud
- Rinnavähiga patsientidel täheldati kopsumetastaaside puhul pärast keemiaravi suuremat NET tihedust ja kõrgenenud C3, MIF ja CXCL1 tasemeid.
- Vereproovid näitasid, et C3 ja MIF olid pärast ravi kõrgenenud, eriti patsientidel, kellel hiljem tekkis kopsu retsidiiv.
- Need markerid võivad tulevastes uuringutes saada ennustavateks biomarkeriteks retsidiivi riski määramiseks.
Kokkuvõte:
See uuring pöörab tavapärase vähiravi käsikirja pea peale. Keemiaravi suudab võidelda primaarse kasvajaga, kuid see võib soodustada ka tulevasi metastaase, äratades varjatud vähirakud põletiku ja immuunaktivatsiooni kaudu. Keemiaravi kombineerimine senolüütikumide või NET-blokaatoritega võib retsidiive drastiliselt vähendada ja esialgsed uuringud on juba käimas.
Siiski on aeg uurida vähiravimeetodeid, mis ei kahjusta kogu keha ja äratavad taas üles uinunud vähirakud, näiteks:
IVERMEKTIIN
Ivermektiini kasutamise kohta vähihaigetel seni suurim uuring ei leidnud ohutusprobleeme, paljulubavaid anekdootlikke teateid ja tugevaid prekliinilisi tõendeid kasvaja supressiooni kohta.
Raviseened
on vähi ennetamisel ja ravis paljulubavad – seda toetavad mehhanistlikud, epidemioloogilised ja uued kliinilised leiud.
