Teadlased avastasid COVID-i ogavalgu kaudu surmavad signaaliülekandeteed

Hiljuti ajakirjas FASEB BioAdvances avaldatud avatud juurdepääsuga uuring, mida juhtisid Napoli Federico II ülikooli meditsiinikooli neuroteaduse, reproduktiivmeditsiini ja hambaravi osakonna dr Luca Sanguigno ja dr Natascia Guida, uurib SARS-CoV-2 viiruse S1 alaühiku neurotoksilist potentsiaali. Uuringut toetas Lõuna-Itaalia teadusvõrgustik MNESYS, mida rahastas Itaalia haridus-, ülikoolide ja teadusministeerium. Inimese SH-SY5Y rakumudeleid kasutades näitavad teadlased, et S1 valk üksi – ilma täieliku viirusnakkuseta – võib esile kutsuda neuronaalsete rakkude surma selgelt määratletud NRP1/HDAC4/CREB/RIPK1 signaaliülekande telje kaudu.

Autorid rõhutavad:
„See on esimene aruanne, mis tuvastab Spike-S1-indutseeritud neurotoksilisusega seotud molekulaarsed determinandid.“

Õppestruktuur

Kasutati nii S1 valgu mRNA vektori transfektsiooni kui ka otsest kokkupuudet rekombinantse S1 valguga (S1rp) diferentseerunud SH-SY5Y neuronites. Mehhanistlike uuringute jaoks kasutas meeskond farmakoloogilisi inhibiitoreid, siRNA vaigistamist, qRT-PCR-i, Western blot analüüsi ja konfokaalset pildistamist. Samuti simuleerisid nad isheemilist insulti hapniku-glükoosi deprivatsiooni/reoksügenatsiooni (OGD/Rx) abil, et uurida S1 võimalikke aditiivseid neurotoksilisi toimeid.

Järeldused ja tulemused

Uuring näitas, et ainult ogavalgu S1 osa – aga mitte S2 – põhjustas märkimisväärset neuronaalset kahjustust. See avaldus rakkude ellujäämise vähenemises ja rakusurma markerite suurenemises. Teadlased kasutasid laboris toodetud S1 valgu vormi (S1rp) ja leidsid, et see siseneb ajurakkudesse retseptori neuropiliin-1 (NRP1) kaudu – mitte ACE2 kaudu. See on kooskõlas varasemate uuringutega, mis näitavad, et ACE2 ajus vaevu esineb.

Rakus olles vallandas S1 valk reaktsiooni: see suurendas HDAC4 taset, mis omakorda viis CREB taseme languseni. CREB reguleerib tavaliselt RIPK1 taset, mis on programmeeritud rakusurma kontrollimise võtmemolekul. Kui CREB tase vähenes, siis RIPK1 tase suurenes, vallandades nekroptoosi, mis on kontrollitud rakusurma vorm. Teadlased suutsid seda mehhanismi kinnitada, blokeerides NRP1, HDAC4 või RIPK1 või suurendades CREB taset, mis takistas rakusurma.

Eriti kriitiline: koos isheemilise stressiga (OGD/Rx) suurenes rakkude kahjustus märkimisväärselt – S1 ja hapnikupuudus tugevdasid teineteist sama kahjustava mehhanismi kaudu.

Ei uuritud, kas kasutatud S1-valk pärineb infektsioonist või mRNA-vaktsineerimisest. Vaktsineerimisjärgse valgu kestuse kohta väiteid ei esitatud.

Tulemused toetavad varasemaid tõendeid selle kohta, et ainult ogavalgul, ilma kogu viiruseta, võib teatud tingimustel olla neurotoksiline toime – vastuoluline teema, millele see uuring aga veelgi teaduslikku valgust heidab.

Piirangud

• See on in vitro uuring, milles kasutatakse neuroblastoomirakke; järeldusi inimese päris närvikoe kohta on võimalik teha vaid piiratud ulatuses.
• Kasutatud kontsentratsioon 100 ng/ml põhineb varasematel uuringutel, kuid ei pruugi kajastada realistlikke vaktsineerimisjärgseid ekspositsioonitasemeid.
• S1 kestuse, jaotumise ega kliirensi kohta pärast mRNA vaktsineerimist andmeid ei kogutud.
• Kliiniliste mõjude hindamist – näiteks insuldi või neurodegeneratsiooni riski pärast vaktsineerimist vs. infektsiooni – ei teostatud.

Rahastamine ja avalikustamine

Projekti rahastasid Itaalia Haridusministeerium ja Riiklik Taastamiskava (NRRP). Autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Kokkuvõte

See eelretsenseeritud uuring annab esimesed mehhanistlikud tõendid selle kohta, et SARS-CoV-2 ogavalk S1 võib otseselt kahjustada neuronaalseid rakke määratletud epigeneetilise ja nekroptootilise raja kaudu (NRP1/HDAC4/CREB/RIPK1). See mehhanism võib olla oluline nii loomuliku nakatumise ajal kui ka pärast vaktsiiniga kokkupuudet.

Kuigi uuring ei võimalda teha otseseid järeldusi mRNA-vaktsiinide ohutuse kohta, tõstatab see olulisi bioloogilisi küsimusi – eriti seoses oga olemasolu kestuse organismis ja võimalike neuroloogiliste kõrvaltoimetega. Edasised uuringud on hädavajalikud.

Teadusdirektor

• Dr. Luca Sanguigno, farmakoloogia osakond, meditsiiniteaduskond, Federico II ülikool, Napoli
• Dr Natascia Guida, Napoli Federico II ülikooli neuroteaduste osakond
• Dr Mariarosaria Cammarota, farmakoloogia, Federico II ülikool, Napoli
• Dr. Silvia Ruggiero, farmakoloogia, Federico II Ülikool, Napoli
• Dr. Angelo Serani, neuroteadus ja ajutehnoloogiad, Itaalia Tehnoloogiainstituut, Genova
• Dr Francesca Galasso, farmakoloogia, Federico II ülikool, Napoli
• Dr. Vincenzo Pizzorusso, farmakoloogia, Federico II Ülikool, Napoli
• Dr. Francesca Boscia, farmakoloogia, Federico II Ülikool, Napoli
• Dr Luigi Formisano (kirjavahetus), Federico II Ülikool, Napoli