Tõde on teadus, millel on tulevik
OPECTS esitlus [05/04/2022]
Christine Cotton
Sisukord
Meeldetuletus kliiniliste uuringute kohta 3
Eksperimentaalsed vaktsiinid? 4
Pfizeri COVID-19 3. faasi prooviperioodi omadused 5
Sümptomite teatamise meetod uuringus 7
Kõrvaltoimete analüüs Pfizeri poolt 7
Efektiivsus rasketel juhtudel ja üle 75 aasta 7
OPECSTi aruanne detsembris 2020 8
Noorukite ja laste efektiivsus 8
Edastamise tõhusust ei ole tõestatud 8
OPECSTi aruanne detsembris 2020; 9
Riskid ja puuduv teave. Tõhustusdoosid (Booster) 11
Riskid ja piirangud on juba OPECSTi detsembriks 2020 teada 11
Pfizeri esitlus CDC-le 22.09.2021 12
Antikehade langemise kinnitus 12
Heade kliiniliste tavade mittejärgimine 12
Osaleja 11281009 juhtum, 1954. aastal sündinud mees – Asukoht: 1128 – Ventavia uurimisrühm 13
Üldine järeldus – Kliinilised uuringud 13
Varasemad vaktsiiniuuringute soovitused 15
Kõrvaltoimed ja ravimiohutuse järelevalve 15
ANSM PV aruanne. Andmed alates 25.02.2022 kuni 03.10.2022 16
ANSM keskendub rasedatele/imetavatele naistele 16
Ebausaldusväärsed järeldused 19
SV Subramanian- Akhil Kumar 19
mRNA täiesti uuenduslik tehnoloogia 21
⃰ Eelolev sisukord on lisatud. Teksti paigutust ja sisu on muudetud, esitades selle lühendatud versiooni. Tegemist on esitluse kokkuvõtliku referaadiga, mida saab tervikuna vaadata: „Christine Cotton – Opecst“.
Biostatistik ja ravimitööstuse standardite vastavuse ja kvaliteedipoliitika järelevalve endine Clinical Research (CRO) tegevjuht Christine Cotton on 05/04/2022. aasta parlamendi OPECTS esitluse, avalikustanud oma kodulehel. Cottoni täielik Curriculum Vitae on saadaval sellel lehel või klõpsates siin.
Järgnevalt on esitatud biostatistiku parlamendi prantsuskeelse esitluse eestindatud kokkuvõte.
Meeldetuletus kliiniliste uuringute kohta
Päriselu uuringutel on palju madalam tõestustase kui katsetel. Kõik terviseotsused olid üle aasta tuginenud ainult vaaltusuuringutele, mitte kliiniliste uuringute tulemustele.
Testide üldine raamistik
Iga uue ravimi või vaktsiini puhul on vaja läbi viia kliinilised uuringud:
haigust iseloomustavate kliiniliste kriteeriumide alusel. Kui tahame testida eesnäärme healoomulise hüpertroofia vastast ravi, siis urineerimisega seotud sümptomite summaarne skoor: mitu korda, tagasihoidmisraskused… palavikku me ei mõõda.
Seega on metoodika küsimus:
- peamise efektiivsuse kriteeriumi valik,
- analüüside valik,
- mõõtmisaegade (külastuste) valik,
- andmekogumismeetodi valik jne.
- Biostatistikute, mitte arstide tehtud arvutused, uuringutes osalevate patsientide arv, tulemuste saamiseks tehtavad analüüsid
3 arengufaasi inimestel pärast loomkatseid,
- faas vabatahtlikel tolerantsuse hindamiseks,
- faas, annuse leidmine,
- faasi pöördeline uuring, kinnitav uuring, see on see, mille annab müügiloa Turg (AMM), kui tulemused on lõplikud.
Katses osalejad.
Määrus
Nime all on rühmitatud sadu juhiseid ja soovitusi: Head kliinilised tavad, mida järgida https://www.ich.org (Inimtervishoius kasutatavate ravimite tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvaheline nõukogu) https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e-6-r2-guideline-good-clinical-practice-step-5_en.pdf
- Standardiseerida tavasid kogu maailmas
- Minimeerida vigade riski kasu/riski hindamisel, et kaitsta potentsiaalselt ebatõhusa või isegi ohtliku toote reaalses elus kasutamise riski eest.
Kui vaja on metoodikat, mis suudab tuvastada elemente, mis tõenäoliselt põhjustavad tulemuste tegelikust väärtusest kõrvalekaldeid, nimetatakse neid elemente eelarvamuseks. Mõned eelarvamused tulevad muu hulgas:
kriteeriumide enda arvutamisest,
osalejate jälgimise halb kvaliteet keskustes vähendab esitatud andmete kvaliteeti: mitte-randomiseerimine, näiteks ravi määramine nii, et madala riskiga subjektid määratakse süstemaatiliselt ravile.
Riski määratlus
„Üldiselt aktsepteeritakse, et riski määratletakse kui kahju tekkimise tõenäosuse ja selle kahjustuse tõsiduse kombinatsiooni. …. Kuigi farmaatsiatoodetega seoses on palju sidusrühmi, sealhulgas patsiendid ja arstid, aga ka valitsus ja tööstus, tuleb patsientide kaitset kvaliteediriski juhtimise kaudu pidada oluliseks.”
„Sponsor peab rakendama kvaliteedijuhtimissüsteemi kõikides testimisprotsessi etappides. See peab keskenduma tegevustele, mis on olulised inimeste kaitseks ja katsetulemuste usaldusväärsuse tagamiseks. Protokolli väljatöötamise käigus peab sponsor tuvastama protsessid ja andmed, mis on olulised inimsubjektide kaitse ja katsetulemuste usaldusväärsuse tagamiseks.
Riske tuleks arvesse võtta nii süsteemi tasandil (näiteks standardsed tööprotseduurid, arvutisüsteemid, personal) kui ka kliinilise uuringu tasandil (uuringu kavandamine, andmete kogumine, teadliku nõusoleku protsess).
Tuleks kehtestada eelnevalt kindlaksmääratud kvaliteedi taluvuse piirid, võttes arvesse muutujate meditsiinilisi ja statistilisi omadusi ning katse statistilist ülesehitust, et teha kindlaks süstemaatilised probleemid, mis võivad mõjutada katsealuse ohutust või katsetulemuste usaldusväärsust.“ Vaata juhendi 5.0 kvaliteedijuhtimine lk 21, https://database.ich.org/sites/default/files/Q9%20Guideline.pdf [Current Step 4 version dated 9, november 2005, lk 1-19.]
Eksperimentaalsed vaktsiinid?
Sponsor BioNTech SE [töövõtja Pfizer Inc.]: „Study Details | Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals“ (Uuringu üksikasjad | Uuring, mis kirjeldab RNA-vaktsiini kandidaatide ohutust, talutavust, immunogeensust ja efektiivsust COVID-19 vastu tervetel inimestel, ClinicalTrials.gov)
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04368728 (viimati uuendatud 28.02.2023)
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04470427 (viimati uuendatud 21.03.2024)
Katsed kestavad endiselt kõigi osalejate jaoks, kes ei ole jõudnud jälgimisperioodi lõpuni, olenemata nende vanusest, täiskasvanust, noorukist, lapsest. Covidivastased vaktsiinid on eksperimentaalsed tooted, millele on antud erand.
Pfizeri katsete ekspertiis
Q2. Olete tutvunud Pfizeri/BioNTechi kliinilise uuringu protokolliga, et saada Comirnaty vaktsiini müügiluba. Millised elemendid köitsid teie tähelepanu teie enda kliiniliste uuringute kogemuse põhjal, võib-olla ka teiste vaktsiinide puhul?
Ma ei ole AINULT protokolli uurinud, just protokolli ja tulemusi võrreldes saame probleemid tuvastada, ainuüksi protokoll sai kirjutatud vaktsiiniprotokolli mudelite järgi. Probleemid tekivad siin sellest, et teisi vaktsiine turustati sarnaste mallide alusel:
- ei puudutanud vähetuntud haigust nagu covid, eriti 2020. aasta alguses
- ei puudutanud kunagi varem kasutatud uuenduslikku toodet
- ei olnud mõeldud manustamiseks miljarditele inimolenditele kogu planeedil
- et Covidi uuringutes on olnud kiire areng, mida pole kunagi varem nähtud
- et need testid said kasu ka kiirmenetlustest, mis võimaldasid
- prioriteetne läbivaatamine
- kiirendatud heakskiitmine,
- jooksev ülevaade, mille puhul labor saab esitada oma bioloogilise litsentsi taotluse (biologics license application – BLA) või uue ravimitaotluse (New Drug Application – NDA) täielikud jaotised FDA-le (USA Toidu- ja Ravimiamet) läbivaatamiseks, selle asemel, et oodata iga NDA jaotiseni. Lõpetatakse enne, kui kogu taotlust saab läbi vaadata. Tavaliselt ei alustata enne BLA või NDA läbivaatamist, kui ravimiettevõte on esitanud kogu taotluse FDA-le.
- .https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/fast-track
Ma ei ole kunagi otseselt vaktsiinikatsetustega tegelenud, minu teadmised ei ole seotud tootega, vaid peamiselt statistiliste metoodikatega, mis sõltumata valdkonnast kehtivad samade kvaliteedi- ja rangusstandardite alusel. Eelarvamuse mõiste ei sõltu kliinilisest valdkonnast, milline neist töötab.
Samuti oli vaja vaadata väikest vaatenurka haigusele reaalses elus (vaktsineerimisjärgne saastumine), kahjulike mõjude kohta ja uurida järjestikuseid aruandeid, et kinnitada eelarvamuste olemasolu või mitte.
Dokumendid läbi vaadatud
- Kliiniliste uuringute protokollid:
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2107456/suppl_file/nejmoa2107456_protocol.pdf
- Kliinilised aruanded
- Alates 10.12.2020:
92-leheküljeline aruanne https://www.fda.gov/media/144246/download
53-leheküljeline aruanne https://www.fda.gov/media/144245/download
- Alates 04.09.2021: https://www.fda.gov/media/148542/download
- Alates 26.10.2021: https://www.fda.gov/media/153409/download
- Kõrvaltoimete teadete kumulatiivne analüüs pärast volikirja väljastamist 28.02.2021: https://phmpt.org/wp-content/uploads/2021/11/5.3.6-postmarketing-experience.pdf
- Järjestikused riskijuhtimisplaanid – viimati värskendatud 26.11.2021:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/comirnaty-epar-risk-management-plan_en.pdf
- Pfizeri esitlus CDC-le (USA Haiguste Tõrje ja Ennetamise Keskus) 22.09.2021: https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-09-22/02-COVID-Gruber-508.pdf
- FDA audit: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/comirnaty
- Ventavia juhtum: https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2635
Pfizeri COVID-19 3. faasi prooviperioodi omadused
- Juhuslik: katsetoode, mis määratakse eelnevalt määratletud kujunduse või kihistustegurite järgi
- Kontrollitud: võrreldes platseeboga, 0,9% soolalahus
- Pimedad: osaleja, uurija, koordinaatori, objekti personali, kandidaatide füüsiline seisukord ja platseebo võivad olla erinevad. Ladustamise, levitamise, ettevalmistamise ja manustamise eest vastutavad töötajad ei ole pimestatud
- 1., 2. faas: valitud mitu annust vaktsiinikandidaate, BNT162b2 vaktsiinikandidaat annuses 30 μg pärast 2. faasi
- Mitmekeskuseline: mitu kliinilist kohta
- 2.–3. faasi eesmärk: hinnake BNT162b2 efektiivsust sümptomaatilise COVID-19 väljakujunemise ennetamisel alates 7 päeva jooksul pärast 2. vaktsiinidoosi manustamist COVID-19 nakkuseta osalejatel.
- Rahvastik:
- Esialgne protokoll: üle 18 aasta vana
- 8. septembri 2020 muudatus 6 lubab kaasata 16–17-aastaseid
- 9. oktoobri 2020 muudatusega 7 laiendatakse rahvaarv 12–15-aastastele
Külastuste ajakava
- 1. visiit: 1. platseebo annus või vaktsiinikandidaat 1. päev
- Visiit 2: 2. annus, mis tuleb süstida 19–23 päeva pärast esimest visiiti
- Visiit 3: 1 nädal pärast annust 2, faas 1–2, eemaldatud 3. faasist
- 4. visiit: 2 nädalat pärast annust 2, faas 1–2, kustutatud faasist 3.
- Visiit 5: 1 kuu pärast 2. annust
- Visiit 6: 6 kuud pärast annust 2
- Visiit 7: 12 kuud pärast annust 2
- Visiit 8: 24 kuud pärast annust 2
Tõhusus
Tõhususe mõõtmine
- Esmane tulemusnäitaja: sümptomaatilise COVID-19 esmane ilmnemine 7 päeva pärast 2. annust, mis on määratletud vähemalt ühe järgmistest osaleja teatatud sümptomitest:
- palavik,
- köha ilmnemine või sagenemine,
- õhupuuduse ilmnemine või suurenemine,
- külmavärinad, lihasvalu ilmnemine või tugevnemine,
- maitse- või lõhnatundlikkuse kaotus,
- kurguvalu,
- kõhulahtisus,
- oksendamine.
- Ja PCR test on positiivne
Selle sündmusega osalejate arvu loendamine iga rühma kohta ja seejärel statistiline võrdlus
Tulemused detsembris 2020
Kokku värvati 44 000 osalejat, umbes 38 000 võeti arvesse esimese vaheanalüüsi käigus 2020. aasta detsembris.
See ei tähenda, et 95% inimestest on „immuunsed“. Tegelikkuses on meil 0,88–0,044%, kinnitatud sümptomaatilist covidi vaktsiini puhul 0,84% vähem.
Sümptomite teatamise meetod uuringus
Efektiivsuse metoodiline hindamine
- PCR-testi ei tehta, välja arvatud lisamisel ja 2. annuse süstimise ajal
- Osaleja vastutab oma sümptomitest saidile teatamise eest
Eelarvamus esile tõstetud
- Võimalik puudulik aruanne elektroonilise päeviku kohta või halb hinnang osaleja poolt, kellel puudub oskus hinnata oma tervislikku seisundit
- Kohaliku personali halb hinnang telekonsultatsiooni või lihtsa telefonikõne kaudu COVID-19-le või võimalikule reaktsioonile vaktsiinile (kõhulahtisus, oksendamine, lihasvalu, palavik) viitavate sümptomite suhtes.
- Sümptomeid, palavikku ja valu mahasuruvate palavikuvastaste ravimite kasutamine (palavikualandajate kasutus % μg x 3,5 vaktsiinirühmas võrreldes platseeborühmaga)
- Kahtlustatavad, kuid kinnitamata sümptomaatilised juhtumid on vaktsiinirühmas peaaegu 2 korda suuremad, miks on need juhtumid kinnitamata?
- Saidilt ei reageerita
PCR testi ei tehtud COVID-19 pole = Edu vaktsiinile
Kõrvaltoimete analüüs Pfizeri poolt
Pfizeri labori kumulatiivsete müügiloa andmise järgsete ohutusandmete, tuvastatud oluliste riskide, oluliste võimalike riskide ja puuduva teabe analüüs ajavahemikus 1. detsember 2020 kuni 28. veebruar 2021
Alates 2021. aasta veebruarist: tegelik vaktsineerimisjärgne nakatumise määr teatatud kõrvaltoimete puhul 4,6% = vaktsineerimise ebaõnnestumine = 100 korda võrdne kliinilise uuringu nakatumise määraga, mis oli 0,044%.
„BNT162b2 5.3.6 Cumulative Analysis of Post-authorization Adverse Event Reports“, https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/04/reissue_5.3.6-postmarketing-experience.pdf (FDA-CBER-2021-5683-0000054, 30.04.2021, 09:26 (GMT))
Efektiivsus rasketel juhtudel ja üle 75 aasta
Rasked juhtumid
Juhtumite puudumise tõttu puudub tõhusus rasketel juhtudel
IC à 95 % (-124,8-96,3)
Juhtumite puudumise tõttu puudub tõhusus üle 75 aasta
IC à 95 % (-13,1-100)
OPECSTi aruanne detsembris 2020
Allikas: https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapport-information.pdf
OPECSTi aruanne 15.12.2020 – lk 17 „Ebapiisava arvu tõttu ei olnud tõhusust üle 75 aastaste puhul võimalik kindlaks teha“
https://twitter.com/JFEliaou/status/1339313680111038467?s=20&t=N5hOuOdMgelNGzp-BxhWDw
Tõestatud efektiivsus rasketel juhtudel puudub. Miks edastati teave, et vaktsiinid takistavad tõsiseid vorme ilma tõenditeta? Miks edastati teave, et vaktsiinid kaitsevad üle 75-aastaseid ilma tõenditeta?
Noorukite ja laste efektiivsus
Kliiniline aruanne – 9. aprill 2021 12–15-aastaste kohta 0,0 % 1,6 %
https://www.fda.gov/media/153409/download. Rapport OPECST – 06/07/2021
Covid-19 pandeemia vastase võitluse teaduslikud ja tehnilised aspektid
http://www.senat.fr/rap/r20-741/r20-7411.pdf
Kliiniline aruanne– 26. oktoober 2021 vanuses 5–11 aastat
https://www.fda.gov/media/153409/download
Tulemuste väärarusaam:
- Asi pole immuunsuses, vaid sümptomaatiliste juhtumite arvus
- 2021. aasta juunis polnud katsetused veel kaugeltki lõppenud See ei tähenda, et 100% noorukitest on „immuunsed“.
Tegelikkuses kinnitati vaktsiiniga 1,6% vähem sümptomaatilist covidi (vähemalt 1 sümptom)
Kliiniline aruanne – 9. aprill 2021 12–15-aastaste kohta
https://www.fda.gov/media/153409/download
Rasketel juhtudel ei ole tõhusust tõestatud: 0 juhtumit 1983 osalejast HAS-i (Prantsusmaa Tervishoiuamet) poolt kehtestatud Covid-riskid HAS-i vaktsineerimisstrateegia Covid-19 vastu COMIRNATY® mRNA vaktsiini koht 12–15-aastastel lastel
Kliiniline aruanne – 26. oktoober 2021 vanuses 5–11 aastat
https://www.fda.gov/media/153409/download
Rasketel juhtudel ei ole tõhusust tõestatud: 0 juhtumit 1968 osalejast HAS-i poolt kehtestatud Covid-riskid HAS-i vaktsineerimisstrateegia Covid-19 vastu – COMIRNATY® mRNA vaktsiini koht 5–11-aastastel lastel
Edastamise tõhusust ei ole tõestatud
Mida kinnitavad HAS-i ja ANSM-i [Prantsusmaa Ravimite ja tervisetoodete ohutuse riiklik agentuur] arvamused detsembrist 2020
„ilma tõendatud mõjuta ülekandele“ „tõhus vaktsiin individuaalseks kaitseks“
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty [Comirnaty : EPAR – Medicine overview Reference Number: EMA/438344/2024, viimane uuendamine 07/11/2024]
Valitud esmase kriteeriumi alusel tõestatud tõhusus ei saa väita, et vaktsiin hoiab ära COVID-19 edasikandumise.
Edasikandmise ülekannet ei uuritud, mistõttu tõhusust ülekandel ei näidatud.
OPECSTi aruanne detsembris 2020;
Allikas: https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapport-information.pdf OPECSTi [Parantsusmaa parlamendi teaduslike ja tehnoloogiliste valikute hindamise büroo] raport 15.12.2020
„Kuna vaktsiine on testitud ainult nende võime suhtes ennetada sümptomaatiliste vormide teket, ei ole nende toime viiruse edasikandmisel teada.“
„Kolektiivset immuunsust saab näha ainult siis, kui vaktsineerimine takistab edasikandumist.“
OPECSTi aruanne detsembris 2020 lk 102,
„Tuletan meelde, et nakkushaiguse likvideerimiseks peab vaktsiin vältima nii tõsiseid vorme kui ka tõkestama viiruse levikut.“
Järeldus tõhususe kohta
Küsitav hinnang COVID-19 sümptomaatiliste juhtumite tegelikule arvule
- Järeldused vaktsiini tõestatud tõhususe kohta on ebausaldusväärsed.
- PCR-testiga kinnitatud sümptomaatiliste COVID-19 juhtude loendamise mitmed kõrvalekalded
- Väga üllatav viis kliinilises uuringus osalejate juhtimiseks, kuna kõik kannatavad COVID-19, isegi asümptomaatiline, võib nakatada ümbritsevaid inimesi, kandes seeläbi edasi potentsiaalselt surmaga lõppevat haigust, mis ilmselt laboratooriumile palju muret ei teinud, samas kui tervishoiupoliitika pooldab ulatuslikku sõeluuringut ja isoleerimist, mille eesmärk on piirata haiguste levikut.
- Esmane kriteerium halvasti valitud, ei esinda haigust
Palju sobivam oleks olnud valida kõiki juhtumeid arvestav esmane kriteerium COVID-19 ja mitte ainult sümptomaatilised juhtumid, kuna kõik epideemia ohjeldamiseks mõeldud tervisemeetmed hõlmavad kõigi juhtumite sõeluuringut.
- Miks ei otsustanud labor teha regulaarseid PCR-analüüse kõigile osalejatele?
- Miks ei otsustanud labor teha regulaarseid seroloogiaid, et kontrollida, kas osalejal on COVID 19?
- Miks arvestada 7. päevast pärast 2. annust, teades, et meil on järgmistel päevadel palju süstimise juhtumeid?
Järeldused mitte ainult ekslikud, vaid ka ei esinda epideemiat.
Jälgimisaeg / tolerants
Keskmine jälgimisaeg 2 kuud pärast 2. annust, lühendatud aeg võrreldes vanade juhistega, minimaalselt 6 kuud
Kliiniline aruanne – 10. detsember 2020 ≥ 16-aastaste kohta
https://www.fda.gov/media/144246/download
Kliiniline aruanne – 9. aprill 2021 12–15-aastaste kohta
https://www.fda.gov/media/144246/download
Kliiniline aruanne – 26. oktoober 2021 vanuses 5–11 aastat
https://www.fda.gov/media/153409/download
Kallutatuse tolerants – 1
Kliinilise uuringu aruanne – 04.09.2021 – Teadmata kasulikkus ja puuduvad andmed, viidatud lk 38
- Kaitse kestus
- Tõhusus teatud populatsioonides, kellel on kõrge COVID-19 risk
- Tõhusus inimestel, kes on juba nakatunud SARS-CoV-2-sse
- Tulevane vaktsiini tõhusus, mida mõjutavad vaktsiini omadused
- Viiruse areng ja/või kaasnevate infektsioonide võimalikud tagajärjed
- Vaktsiini tõhusus asümptomaatilise infektsiooni vastu
- Vaktsiini efektiivsus COVID 19 haiguse pikaajaliste mõjude vastu
- Vaktsiini tõhusus suremuse vastu
- Vaktsiini tõhusus SARS-CoV-2 leviku vastu.
„Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee December 10, 2020 Meeting Briefing Document“, Sponsor (10. detsember 2020), https://www.fda.gov/media/144246/download (30. november 2020, 14:23 (GMT)).
Osalejate lühike vaatlusperiood ei võimalda hinnata kesk- ja pikaajalist ohutust, mida on mainitud „Ühiskonna riskijuhtimisplaanis“ kuude kohta peatükis SVII.3.2 „Puuduva teabe esitamine“.
Kaitse kestus teadmata
Kallutatuse tolerants – 3
„Praeguses kliinilises arendusprogrammis osalejate arv on liiga väike, et tuvastada vaktsineerimisega seotud võimalikke müokardiidi riske.
COVID-19 vaktsiini pikaajaline ohutus täiskasvanutel osalejaid vanuses 5 kuni <12 aastat uuritakse 5 uuringus müügiloa saamisjärgne ohutushinnang, sealhulgas 5-aastane järeluuring, mille eesmärk on hinnata müokardiidi pikaajalisi tagajärgi / vaktsineerimisjärgne perikardiit.
Allikas: 5–11-aastaste laste kliiniline aruanne 26.10.2021
https://www.fda.gov/media/153409/download
Vaheanalüüside ajal 12–15-aastaste ja 5–11-aastaste laste arvud ei olnud piisavad tõsiste kõrvalmõjude tuvastamiseks.
Riskid ja puuduv teave
Riskid ja puuduv teave: https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/comirnaty-epar-risk-management-plan_en.pdf (RMP Version number: 13.0, lõpliku allakirjutamise kuupäev: 31. mai 2024, lk 1-213)
- aasta novembri riskijuhtimisplaanis puudub teave; juba kohal 2020. aasta detsembris:
- Kasutamine raseduse ja imetamise ajal
- Kasutamine immuunpuudulikkusega patsientidel
- Kasutamine nõrkadel patsientidel, kellel on kaasuvad haigused (nt krooniline obstruktiivne kopsuhaigus [KOK], diabeet, krooniline neuroloogiline haigus, kardiovaskulaarsed häired).
- Kasutamine autoimmuun- või põletikuliste haigustega patsientidel.
- Koostoimed teiste vaktsiinidega
- Pikaajalised ohutusandmed
Kliinilistes uuringutes puuduvad andmed efektiivsuse, ohutuse ja immunogeensuse kohta nendes populatsioonides.
Riskid ja puuduv teave. Tõhustusdoosid
Covid-19 vastane vaktsineerimisstrateegia COMIRNATY® mRNA vaktsiiniga korduva vaktsineerimise koht 13.10.2021, lk 81
https://www.has-sante.fr/jcms/p_3290614/fr/strategie-de-vaccination-contre-la-covid-19-place-d-un-rappel-par-le-vaccin-a-arnm-comirnaty; ja https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-11/strategie_de_vaccination_contre_la_covid_19_place_du_vaccin_a_arnm_spikevax_recommandation.pdf (kinnitatud Prantsusmaa Tervishoiu Kõrgeima Ameti (HAS) kolleegiumi poolt 05.11.2021)
- Puuduvad tõhususe andmed korduva või Covidi kohta sümptomaatiline/asümptomaatiline, rasked vormid, haiglaravi, surm
- Puuduvad andmed ohutuse kohta kaasuvate haigustega patsientidel
- Puuduvad andmed isikute kohta, kellel on anamneesis
- Puuduvad andmed rasedate naiste kohta
- Kaitse kestus pole veel teada
Tõhustusdoosi lubamine on seega MAKSIMAALNE riski võtmine.
Riskid ja piirangud on juba OPECSTi detsembriks 2020 teada
Allikas: https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/rapports/ots/l15b3695_rapport-information.pdf – OPECSTi aruanne 15/12/2020
„Pikaajaline taluvus (üle 3 kuu) ei vähene“
„Briti tervishoiuasutused on soovitanud mitte vaktsineerida inimesi, kellel on tõsiste allergiliste reaktsioonide oht“ (tavaliselt neid, kellel on pidevalt süstitav adrenaliin).
Miks jättis HAS välja soovituse mitte vaktsineerida inimesi, kellel on tõenäoliselt tõsised allergilised reaktsioonid?
Järelduste tolerants
- 2020. aasta detsembri seisuga on tuvastatud patsiendi tervisele olulised riskid:
- Anafülaksia, vaktsiiniga seotud süvenenud haigus (VAED)
Eelarvamus esile tõstetud
- Keskmine jälgimisaeg pärast 2. annust 2 kuud, järeldusi ei saa teha taluvus üle 3 kuu
- Vaheanalüüside ajal ei olnud piisavalt töötajaid mõjude tuvastamiseks
- Vaheanalüüsi ajal 12–15-aastastel lastel varjatud tõsine mõju (eelnev tunnistus Bing-Maddie de Garay 13-aastaselt senaator Ron Johnsonile). Miks seda mõju raportis ei ole? (kogu kliinilisest pildist teatati ainult kõhuvalu)
Mittetäielik taluvuse hindamine. Vale riskihinnang. 1 väga tõsine mõju 1131 osalejast BNT162b2 alusel.
Kas vaktsiini oleks lubatud kasutada 12–15-aastastel, kui seda toimet oleks kirjeldatud kliinilises aruandes?
Immunogeensus
Eelarvamus
Aruanne 10.12.2020 – etapi 1-2 tulemused. Neutraliseerivate antikehade annus on juba näidatud immuunsuse langust vähem kui 2 kuud pärast teist annust (annused eemaldati faasis 3). https://www.fda.gov/media/144246/download
Pfizeri esitlus CDC-le 22.09.2021
Pfizeri tunnustus „andmed Iisraelist ja USA soovitab, et vaktsiini kaitse COVID-19 vastu väheneb ligikaudu 6–8 kuud pärast teist annust.“ Antikehade taseme langus enne 3. annust (enne revaktsineerimist), revaktsineerimisannus rakendatakse vaktsiini kaitse kompenseerimiseks.
Antikehade langemise kinnitus
Allikas: eeltrükk https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.08.280818v1.full.pdf
Allikas: lõplik https://www.nature.com/articles/s41586-021-03275-y
See graafika on leitav ainult trükieelses artiklis, kuid mitte lõplikus https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-data-preclinical-studies-mrna
Makaakide prekliinilises uuringus täheldati neutraliseerivate antikehade langust juba 2 kuud pärast 2. annuse manustamist. Kui peamiseks kriteeriumiks oleks valitud antikeha annus, poleks müügiluba saadud.
Järeldus
Immunogeensus
- aasta detsembri arvamus.
- Uuringu ülesehitus (annustamise puudumine 3 kuud pärast 2. annust) aitas seega kaasa antikehade vähenemise varjamisele, mis oli 2020. aasta detsembri esimese aruande ja makaakide kohta tehtud tulemuste põhjal siiski etteaimatav
- See on seda küsitavam, et labor oli planeerinud võimendusannuse kohe, st 2020. detsembris
- Miks uuriti laboris juba 2020. aasta detsembris tõhustusdoosi?
Heade kliiniliste tavade mittejärgimine
- Lepingulise uuringufirma Ventavia (CRO) töötaja [Brook Jackson] teatas heade kliiniliste tavade tõsistest rikkumistest ja muudest väärkäitumisest [vaata näiteks: Teine muudetud kaebus: AMEERIKA ÜHENDRIIGID endine rel. Brook Jackson hageja, vs. VENTAVIA RESEARCH GROUP, LLC; PFIZER INC.; ICON PLC, asja nr 1:21-cv-00008-MJT, CourtListener.com (esitamise kuupäev: 2. oktoober 2023),
https://www.iambrookjackson.com/_files/ugd/9df0bc_13c0c227e2374c2e8cb1bf652ec91229.pdf, lk 1-91]:
- toodete ladustamine ebasobival temperatuuril
- anonüümsuse austuse puudumine,
- vead proovide käsitlemisel,
- tõsiste kõrvalnähtude kaootiline jälgimine…..
- pole teinud PCR-teste kõikidele osalejatele, kellel esinevad COVID-19 sümptomid, et kinnitada haigusjuhu olemasolu või mitte.
- See puudutab ainult kolme keskust, milles osales 1000 osalejat, kuid see tõstab esile ebakindlust keskuste koolituse, juhendamise ja seire osas labori poolt, samuti ebakindlust keskuste poolt teostatava osalejate seire kvaliteedi osas, mis viib osalejate arvu alahindamiseni. Sümptomaatilise COVID-19 juhtudest, mis on uuringu peamine tulemusnäitaja, seades kahtluse alla ka kõigi teiste keskuste juhtkonna.
https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2635
Heade kliiniliste tavade tõsised rikkumised, mis mõjutavad tõhususe ja tolerantsuse hindamist
Q12. Kas teadet on tervishoiuasutused uurinud, Ventavia endise CRO töötaja, kellele Pfizer/BioNTech delegeeris osa oma kliinilisest uuringust, halva töö tegemise hukkamõistu alusel?
- Auditeeritud struktuuride loendit ei kuvata FDA veebisaidil, nii et ma ei tea.
Üheksas (9) keskuses läbi viidud FDA audit ei võimalda neid kahtlusi lahendada, kuna FDA enda kinnitusel oli keskustes läbiviidud auditite käigus „BIMO [Bioresearch Monitoring] kontrollide andmete terviklikkuse ja kontrollimise osa piiratud, kuna uuring oli pooleli ning kontrollimiseks ja võrdlemiseks vajalikud andmed ei olnud audiitorile veel kättesaadavad”.
STN: 125742: Proper Name: COVID-19 Vaccine, mRNA; Tradename: COMIRNATY; Manufacturer: BioNTech Manufacturing GmbH, https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/comirnaty (FDA aisu kehtiv seisuga: 11.10.2024)
https://datadashboard.fda.gov/ora/cd/inspections.htm
Osaleja 11281009 juhtum, 1954. aastal sündinud mees – Asukoht: 1128 – Ventavia uurimisrühm
Kuupäev Sündmus
31/07/2020 1. visiit: randomiseerimine,
- annus: arvukad anamneesid ja kaasuvad haigused:
- tüüpi diabeet, rasvumine, müokardiinfarkt 2017. aastal
19/08/2020 2. visiit: 2. annus
16/09/2020 Külastage 3
XX.XX/2020 Kas külastate Covidi köha ja õhupuuduse sümptomite tõttu, kas kuupäev on peidetud? Sait ei tea, kas patsiendil oli COVID
Sait ei tea, kas patsiendil oli COVID
DDC on loodud selleks, et muuta sümptomite kuupäev kahjulikuks mõjuks. DDC-d PCR-testi jaoks ei tehtud. COVID-kopsupõletiku surmad
Viidatud: „Christine Cotton, Opecst“ (vt lk 44-45/1-96): lk 300, lk 316, lk 329, lk 332, lk 333, lk 344, lk 361.
Üldine järeldus – Kliinilised uuringud
- Peale kinnitatud mõju sümptomaatilise covidi arvule (vähemalt 1 sümptom) PCR-testiga 7 päeva pärast 2. annust ei näita testid
- Rasketel juhtudel puudub tõhusus
- Edastuse tõhusus puudub,
- Puudub tõhusus COVID-19 põhjustatud suremuse suhtes
Arvestades peamiste eelarvamuste arvu, mis tulenevad:
- uuringu enda ülesehitus (planeeritud visiitide ajakava, hingamisteede infektsioonile viitavatest sümptomitest teatamise meetod, kõrvalmõjudest teatamise meetod, sobimatu esmase tulemusnäitaja valik, antikehade mõõtmise puudumine 2 kuu ja 6 kuu jooksul pärast 2. annust),
- analüüsimeetodid (vaheanalüüsid lühendatud jälgimisperioodi jooksul, mediaan 2 kuud, max 3 kuud),
- suured kõrvalekalded headest kliinilistest tavadest uurimiskeskustes, arvestades nende arvukust rahvusvahelised soovitused, mida järgida, et tagada nime vääriline kvaliteet.
Pfizeri erinevates kliinilistes aruannetes esitatud tulemusi, mida erinevad tervishoiuasutused on kiiresti uurinud, ei saa nii tõhususe, immunogeensuse kui ka ohutuse osas pidada täielikuks ja usaldusväärseks hea kliinilise tava seisukohast, kallutades Comirnaty vaktsiini eeldatavalt soodsa kasu/riski suhte hindamist. Nende tulemuste põhjal poleks kunagi tohtinud luba anda. Nende toodete kasutamisel alates 2020. aasta detsembrist on võetud risk.
Q4. Kas teil on samad vastuväited Moderna või AstraZeneca läbiviidud kliinilistele uuringutele? Ma ei saa 100% öelda teiste vaktsiinide kohta, kui sümptomite ja kõrvaltoimete kogumise meetodid on identsed. Kui soovite nende vaktsiinide kohta uuringut, võite selle minult tellida.
K5. Kuidas seletate, et sellised agentuurid nagu ANSM ja selle kolleegid ei tuvastanud neid probleeme või ei jõudnud teiega samadele järeldustele? Minu asi ei ole sellele küsimusele vastata, see komisjon on kindlasti paremas positsioonis kui mina. Minu ainus küsimus on: kas biostatistikud on aruandeid korrektuuri lugenud? Millised müügilubade andmise menetluse aspektid vajavad teie arvates ülevaatamist? Ma ei ole pädev sellele küsimusele vastama. Vaktsiinide osas tulevad probleemid kindlasti dokumentide läbivaatamiseks kuluvast ajast.
K6. Pfizer/BioNTechi läbiviidud kliinilise uuringu III etapp, mille esialgsed tulemused võimaldasid saada tingimusliku müügiloa, hõlmas ebatavaliselt palju patsiente (kümneid tuhandeid), et saada kõige esimesed tulemused. Kas see pole kvaliteedi garantii kahjulike mõjude tuvastamisel? Tavaliselt jah, mitte mingil juhul nende katsete puhul, kus osalejaid värvati rekordajaga:
Kuupäev Osalejate arv Nimi keskused Päevade arv…Värbamise määr päevas …Värbamismäär tunnis*
27.07.2020 360
20.08.2020 11 000 25 426 53
06.10.2020 37000 120 48 541,7 67,7
14.11.2020 44000 150 40 175,0 21,9
* 8-tunnise igapäevase töö põhjal
Osalejad peavad ise teatama oma kahjulikest mõjudest, helistades uurimiskeskustesse, kuna samaaegselt värvatud osalejate arvu tõttu ei teatata mõjudest, eriti arvestades külastuste vahelist lünka pärast 2. annust on olulised. Soovitasin oma aruandes paluda Pfizeri laboril esitada failid osalejate telefonikõnede ja keskuse tagasihelistamiste kohta. Kõik 3. faasi vaktsiiniuuringud hõlmavad suuri populatsioone, kuna katsealuste arvu arvutused hõlmavad väikest patsientide protsenti. Mida väiksem on toodete erinevus, seda suurem on patsientide arv, keda demonstreerimiseks värvata statistiliselt oluline erinevus. Noorukite ja laste arv on väga madal, mistõttu on haruldasi juhtumeid võimatu tuvastada.
Varasemad vaktsiiniuuringute soovitused
WHO [Maailma Terviseorganisatsioon] 2010. aasta soovitused nõuavad piisavat valimi suurust, et tuvastada kõrvaltoimeid sagedusega 1:1000. Kas laste ja noorukite elanike arv on piisav? Soovitatav jälgimisperiood pärast viimast annust peaks olema:
- taluvuse hindamiseks vähemalt 6 kuud
- tõhususe ja immunogeensuse jaoks vähemalt 1 aasta
https://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/clinical_considerations_oct10.pdf?ua=1
Järelevalve on seetõttu Pfizeri uuringus kvaliteedi seisukohast selgelt ebapiisav.
Soovitusi muudeti kiiresti, et oleks võimalik neile toodetele luba anda.
Kõrvaltoimed ja ravimiohutuse järelevalve
Q1 – Mis on kahjulike mõjude jälgimise osas, millised on ravimilabori kohustused, kes soovivad toodet turule viia (või ettevõtetel, kellega ta tellib allhankelepingu oma kliinilise tegevusega), läbiviidavate kliiniliste uuringute ajal ja seejärel, kui toode on turule jõudnud?
Ravimiohutuse järelevalve (teadus ja tegevus, mis on seotud ravimitega seotud kõrvaltoimete või muude probleemide tuvastamise, hindamise, mõistmise ja ennetamisega) on reguleeritud paljude juhistega.
Enne uuringu algust ravimiohutuse järelevalve plaani koostamine. Uuringu ajal peab uurija teatama kõikidest uuringu ajal ilmnenud kõrvalnähtudest, sealhulgas ebanormaalsete vereproovide tulemustest. Äärmuslikest kõrvaltoimetest tuleb sponsorit teavitada 24 tunni jooksul, et nad saaksid kasu/riski suhet kiiresti ümber hinnata ja uute võimalike riskide ilmnemisel võtta asjakohaseid meetmeid. Projekti korraldaja peab hindama ka omistatavust ja tõsidust. Pole tehtud Maddie de Garay EIG-ga.
Alltöövõtjana pakub e-crf (veebisait, mis on loodud katseandmete kogumiseks) automaatseid e-kirju sponsorile iga uurija sisestatud SAE kohta. Ootamatu tõsine mõju võib patsiente ohustava uuringu katkestada.
K1 – Mis on kahjulike mõjude jälgimise osas, millised on ravimilabori kohustused, kes soovivad toodet turule viia (või ettevõtted, kellega ta oma kliinilise tegevuse allhankelepingu alusel sõlmib), tema läbiviidavate kliiniliste uuringute ajal ja seejärel kui toode on turule jõudnud? Sponsor peab teavitama ametiasutusi ja ajakohastama riskijuhtimisplaani ning teavitama uurijaid, uuendades uurija brošüüri ja ravimi omaduste kokkuvõtet (SmPC). Ta peab kandma mõjud oma riigiga seotud andmebaasidesse (Eudravigilance, VAERS jne). Tingimusliku müügiloa osana peab labor iga kuu saatma igakuise värskendatud ohutusaruanne, mis tuleb ametiasutustele saata: Mõjudest teatavad tervishoiutöötajad ja patsiendid, https://database.ich.org/sites/default/files/E2A_Guideline.pdf siis, kui toode on turule jõudnud? Tingimuslik müügiluba.
ANSM PV aruanne. Andmed alates 25.02.2022 kuni 03.10.2022
03.10.2022 seisuga tehtud kokku üle 141 637 300 süsti. Rohkem kui 109 210 500 süsti COMIRNATY (BioNTech-Pfizer) abil. Rohkem kui 23 482 000 süsti SPIKEVAXiga (Moderna). Rohkem kui 7 857 200 süsti VAXZEVRIA (AstraZeneca) abil. Rohkem kui 1 085 400 COVID-19 VAKTSIOONiga süsti (Janssen). Teatatud 148 877 kõrvaltoimest 11 067 hospitaliseerimist ja 1796 surmajuhtumit ühe (1) võimaliku kõrvaltoime kohta, millest teatati iga 951 annuse kohta; 1 võimalik tõsine toime, millest teatati iga 3805 annuse kohta; 1 võimalik hospitaliseerimine deklareeritud iga 12 542 doosi kohta; 1 võimalik surm teatati iga 77 283 annuse kohta.
Värskendus COVID-19 vaktsiinide järelevalve kohta – ajavahemik 21.10.2022 kuni 24.11.2022
https://ansm.sante.fr/actualites/point-de-situation-sur-la-surveillance-des-vaccins-contre-la-covid-19-periode-du-21-10-2022-au-24-11-2022 (ANSM): Avaldatud 25/11/2022; uuendatud 28.11.2022).
ANSM keskendub rasedatele/imetavatele naistele
Aruanne [„Christine Cotton – Opecst“, lk 63/1-96] nr 6 27.12.2020 kuni 10.07.2021; Aruanne nr 7; Aruanne nr 8 05.11.2021 kuni 03.12.2021
Enquête de Pharmacovigilance sur les effets indésirables des vaccins Covid19 chez les femmes enceintes et allaitantes Rapport N°7 08/10/2020 au 04/11/2021 CRPV de Lyon – CRPV de Toulouse,
https://ansm.sante.fr/uploads/2021/11/19/20211119-covid-19-vaccins-grossesse-rapport-7-2.pdf (lk 1-42).
Enquête de Pharmacovigilance sur les effets indésirables des vaccins Covid19 chez les femmes enceintes et allaitantes Rapport N°8 05/11/2021 au 03/12/2021 CRPV de Lyon – CRPV de Toulouse,
https://ansm.sante.fr/uploads/2021/12/21/20211221-covid-19-vaccins-grossesse-8.pdf (lk 1-44).
69% tõsistest juhtudest, võrreldes 25%ga kogu elanikkonnast.
Signaali ei tuvastatud, kuna vaktsineerime alates raseduse 1. trimestrist, periood, mil esineb kõige rohkem raseduse katkemisi.
Riski hindamise signaalid. Müokardiidi/perikardiidi signaal puudub 7 kuud signaali loomiseks.
Tõestatud signaal
Vaktsineerimisstrateegia Covid-19 vastu – korduva vaktsineerimise kehtestamine COMIRNATY® mRNA vaktsiiniga. Vaktsineerimissoovitus – postitatud 6. oktoobril 2021 – värskendatud 15. oktoobril 2021,
Müokardiidi riski tekkimine Iisraelis. Ajavahemikus detsembrist 2020 kuni 13. septembrini 2021 registreeriti 165 müokardiidi juhtu
CDC: 573 juhtu, sealhulgas 50% 24 aastat vana (21.09.2021),
https://www.fda.gov/media/150054/download (FDA: 31.05.2021)
- augusti 2021 seisuga teatati 2574 juhtumist vaktsiinide kõrvalsündmuste aruandlus süsteemile (VAERS), 18. aruanne Pfizeri vaktsiini ravimiohutuse järelevalve kohta, 537 müokardiidi/ perikardiidi juhtumit aastal Prantsusmaa, resoluutne ja mitte karm enamiku jaoks.
25. oktoober 2021: CDC ohutusuuendus „Pfizer/BioNtech ja Moderna vaktsiinid suurendavad müokardiidi ja perikardiidi riski 12–39 aastastel.”
Vaktsiini ohutuse värskendused: MRNA järgne müokardiit COVID-19 vaktsineerimine, WHO COVID-19 vaktsiinide uuringud, Teadus- ja arendustegevuse plaan 25. oktoober 2021 Tom Shimabukuro, MD, MPH, MBA Vaktsiiniohutuse meeskond CDC COVID-19 vaktsiini töörühm,
Riskid nõusoleku vormis
Cincinnati nõusolekuvormil. Lastehaigla keskus osales Pfizeri uuringus osalejate värbamisel 01.04.2022. Saame teada, et müokardiit mõjutab 1/1000 kuni 1/10 000 last või noorukit. 6 miljonilisest elanikkonnast on see 600–6000 potentsiaalselt müokardiiti mõjutavat inimest! Toime spermale, rasedusele ja lootele ei ole teada. Millistel teaduslikel alustel rasedaid naisi vaktsineeritakse?
https://icandecide.org/wp-content/uploads/2022/02/Substudy-C.pdf (lk 1-16)
Küsimused
- 7. Inimesed, kellelt oleme kuulnud, väljastpoolt ANSM-i või Prantsusmaa ravimiohutuse järelevalve protsessi, nõustuvad, et tervisetooteid ei ole kunagi nii tähelepanelikult jälgitud kui ravimiohutuse järelevalvesüsteemile pandud ja et see pole ka kunagi nii palju näidanud läbipaistvust. Kas nõustute nende tähelepanekutega?
- Ma ei ole PV spetsialist, eriti päriselus, mul on vaid terve mõistuse küsimused.
- Kas oleme suurendanud tööjõudu, teades, et see oli väga uuenduslik toode, mida pole kunagi kasutatud, rääkimata nii suurest elanikkonnast? Ilmselgelt mitte Toursi CHRU-s „Meil napib töötajaid“.
- Kas signaalide loomise viivitus ei tulene personalipuudusest?
Edouard Blondeau: https://www.lanouvellerepublique.fr/tours/tours-l-equipe-qui-traque-les-effets-indesirables-du-vaccin-a-fait-six-annees-en-une.(avaldatud 16.02.2022 kell 06:45, uuendatud 16.02.2022 kell 13:54).
- Millised on teie arvates Prantsusmaa ravimiohutuse järelevalve süsteemi piirid? Kas näete võimalikke parandusi? Ma ei oska neile küsimustele täpsemalt vastata, see ei kuulu minu oskuste piiridesse, olen biostatistik, mitte PV. Arvestades, et süsteem põhineb spontaansel aruandlusel, on esitatava teabe kvaliteet vormide kaudu on madal, oluliselt alahinnatud juhtumite arvu. Olen Verity France’i assotsiatsiooni liige, ma näen:
- tõsiste vaktsineerimisjärgsete tagajärgede all kannatavatel inimestel ei õnnestu tuvastada vaktsiinide vahelist seost ja nende mõju, kuigi nad olid enne vaktsineerimist täiesti terved,
- nende ravi on katastroofiline, kuna arstid eitavad kõrvaltoimeid, mis lükkab diagnoosi veelgi edasi,
- et PV palub neil teha igasuguseid teste, mis jätab mulje seose välistamiseks. Tehakse kõik, et [väistada] vaktsiinide ja mõjude vahel.
- Kas nn mööduvad mõjud, nagu müokardiit, menstruatsiooniprobleemid, kestavad lõpuks, [kui leiab aset] nende esimene esinemine? Süsteemi täiustamiseks võiksime liikuda passiivselt ravimiohutuse järelevalvelt aktiivsele PV-le nagu USA-s vaktsiiniohutuse andmelingi mudelil.
PBPV märgib, et „ ANSM määratleb sideplaani nii palju kui võimalik, konsulteerides asjaomaste valdajate ja operaatoritega, keda ta igal juhul teavitab ning arendab ja/või kinnitab edastatava teabe sisu“, kas saate meid valgustada laborite rolli kohta avalikkusele edastatavas teabes?
Järgneb…
